Involvement of netrin-1 dependence receptors in colorectal tumorigenesis

Les récepteurs à dépendance ont la particularité d’induire deux signalisations différentes en fonction de la disponibilité de leur ligand. En présence de leur ligand, ils initient une signalisation positive favorisant notamment la survie cellulaire tandis qu’en leur absence, ils induisent la mort de la cellule par apoptose. Ils créent donc un état de dépendance de la cellule vis-à-vis du ligand pour survivre. Cette dualité fonctionnelle leur confère un rôle central dans le maintien de l’homéostasie tissulaire chez l’adulte et particulièrement dans l’intestin et le colon. En ce sens, l’apoptose induite par les récepteurs à dépendance serait un mécanisme de sauvegarde limitant l’échappement tumoral en permettant l’élimination des cellules proliférant ou migrant dans un environnement dépourvu d’une quantité suffisante de ligand. Un avantage sélectif potentiel pour une cellule tumorale serait donc de perdre cette induction de la mort cellulaire, soit via l’altération des récepteurs soit via un gain excessif d’expression du ligand. Ainsi, les travaux présentés montrent qu’un gain d’expression du ligand netrine-1 par la cellule tumorale elle-même caractérisée une fraction des tumeurs colorectales dérivées de pathologies inflammatoires chroniques et que la perte de l’expression des récepteurs à dépendance fixant la nétrine- 1 est observée dans le reste des cancers colorectaux. En particulier, nous avons montré que l’expression du gène qui code pour le récepteur de la netrin-1 UNC5C est altérée par méthylation dans 70% des cancers colorectaux, et que ce gène comporte également des mutations ponctuelles germinales dans des formes familiales de cancer colorectal, chez lesquels aucune autre mutation n’avait été décrite. Nous avons ainsi montré que les récepteurs à dépendance agissent comme des suppresseurs de tumeur conditionnels à l’absence de nétrine-1 et que l’altération de leur signalisation apoptotique constitue un avantage sélectif qui favorise la progression des cancers colorectauxDependence receptors share the common property of inducing two types of signaling according to their ligand availability. In the presence of their ligand, they induce a positive signal allowing cell survival whereas in its absence, they induce cell death by apoptosis. These receptors thus create cellular states of dependence on the ligands. Dependence receptors dual functionality plays a major role both during the embryonic development and in the regulation of tissue homeostasis in adult, particularly in intestine and colon. Indeed, apoptosis induced by dependence receptors would be a safeguard mechanism that restricts tumor escape by eliminating cells that would proliferate or migrate in settings of limited ligand availability. A potential selective advantage for a tumor cell would then be to loose this apoptotic signaling, either through a loss of the receptor apoptotic function or through an autocrine gain of the ligand expression. We show here than an over-expression of the ligand netrin-1 by a tumoral cell characterize a fraction of colorectal tumor derived from chronic inflammatory pathology, while the others tumors have lost the expression of netrin-1 dependence receptors. In particular, we have shown that the expression of UNC5C gene is down-regulated due to methylation of the promoter in 70% of cases, and different variants of the gene are associated with a familial form of colorectal cancer. Dependence receptors behave as conditional tumor suppressors in absence of their ligand, and the alteration of their apoptotic signaling is a selective advantage for tumoral cells and favors cancer progressio