Mechanisms of activation of the NLRP3 inflammasome by micro- and nano- particles in a murine model of lung inflammation

Les mécanismes de défense de l’organisme contre des pathogènes ou des particules toxiques sont regroupés sous le terme d’Immunité. L’Immunité a développé plusieurs familles de récepteurs dont les NLR (Nod Like Receptors) spécialisés dans la reconnaissance de motifs de pathogènes (PAMP), de signaux de danger endogènes (DAMP) et de désordres métaboliques et capables d’engager une réponse inflammatoire. L’inflammation est dite stérile si elle n’est pas déclenchée par des agents infectieux mais par des molécules endogènes en excès comme l’acide urique et l’ATP ou par des polluants environnementaux tels que la silice et les nanoparticules. Nous nous sommes d’une part intéressés aux mécanismes d’activation de l’inflammasome NLRP3 qui permet la maturation d’une cytokine pro-inflammatoire, l’Interleukine (IL)-1β. Nous montrons que les cristaux d’acide urique, de silice et d’Alum ainsi que les nanoparticules de titane et de silice induisent une libération active d’ATP dépendante d’hémicanaux par les cellules. Nous mettons en évidence un nouveau mécanisme d’activation de l’inflammasome NLRP3 qui fait intervenir l’ATP et ses différents métabolites, en particulier l’adénosine, via des familles de récepteurs purinergiques. Nous nous sommes d’autre part focalisés sur l’inflammation pulmonaire induite par l’administration de nanoparticules dans un modèle murin. Nous avions montré dans une étude précédente que cette inflammation est dépendante des IL-1α et IL-1β et de leur récepteur IL-1R1. Nos résultats montrent que l’adénosine est impliquée in vivo dans la réponse inflammatoire aux nanoparticules et que l’inflammation des voies respiratoires est modulée par l’IL-33 et son récepteur ST2.The mechanisms of defense of the organism against pathogens or oxious particles are termed Immunity. The Immunity developed several receptors’ families among which the NLR (Nod-Like Receptors), specialized in the recognition of pathogen patterns (PAMPs), of endogenous danger signals (DAMPs) and of metabolic disorders, and capable of triggering an inflammatory response. The inflammation is named “sterile” if it is not activated by infectious agents but by endogenous molecules in excess, as uric acid and ATP, or by environmental pollutants, such as silica and nanoparticles. We first became interested in the mechanisms of activation of the NLRP3 inflammasome which allows the maturation of a pro-inflammatory cytokine, the Interleukine (IL) -1β. We show that uric acid, silica or Alum crystals but also titanium and silica nanoparticles induce an active release of ATP by cells, dependent of hemichannels. We highlight an innovative mechanism of activation of the NLRP3 inflammasome which involves ATP and its metabolites, in particular adenosine, through purinergic receptor families. We then focused on the nanoparticle-induced lung inflammation in a murine model. We had shown in a previous study that this inflammation is dependent on IL-1α, IL-1β and their common receptor IL-1R1. Our in vivo results show that adenosine is involved in nanoparticle-induced inflammatory response and that airway inflammation is modulated by IL-33 and its receptor ST2