Role of the Liver X Receptor in the transcriptional regulation of lipogenesis

Chez les mammiferes, la lipogenese ou synthese de novo des acides gras joue un rôle essentiel a l'homeostasie energetique. Elle est particulierement active dans le foie. Le Liver X Receptor (LXR) est un recepteur nucleaire de classe II qui est implique dans la regulation de l'expression de genes importants dans cette voie metabolique. Au niveau hepatique, LXR regule directement l'expression de certains genes de la lipogenese et aussi l'expression des facteurs de transcription SREBP-1c et ChREBP intervenant respectivement dans la reponse hepatique a l'insuline et au glucose. Les ligands naturels de LXR sont les oxysterols, des derives oxygenes du cholesterol. Aussi, LXR est avant tout considere et connu comme un senseur du cholesterol. Au cours de ces travaux nous nous sommes interesses in vivo au role de LXR dans la regulation transcriptionnelle de la lipogenese hepatique en fonction de differents stimuli: pharmacologiques, inflammatoires et nutritionnels. Par une approche pharmacologique, nous avons etudie la regulation croisee avec entre LXR et le recepteur active par les proliferateurs de peroxisome (PPAR . Nous avons aussi montre que l'inflammation intestinale est un puissant inhibiteur de la lipogenese hepatique. Enfin, nous avons mis en evidence le role de LXR dans la regulation de la lipogenese en reponse a une carence en acides gras essentiels et a un regime riche en fructose.In mammals, lipogenesis or de novo fatty acid synthesis plays an essential part in energy homeostasis. It is particularly active in the liver. The Liver X Receptor (LXR) is a class II nuclear receptor that regulates the expression of important genes involved in this pathway. In the liver, LXR directly controls the expression of lipogenic genes and also the expression of transcription factors such as SREBP-1c and ChREBP required for the hepatic response to insulin and glucose respectively. Natural ligands for LXR are oxysterols, which are oxygenated derivatives of cholesterol. Therefore, LXR is primarily considered and known as a cholesterol sensor. In this work, we were interested in the role of LXR in the transcriptional control of hepatic lipogenesis in vivo in response to distinct stimuli: pharmacological agonists, gut inflammation and changes in diet composition. Through a pharmacological study, we highlighted the cross-talk between LXR signaling and the regulation of the Peroxisome Proliferator Activated Receptor (PPAR ). We have also evidenced that experimentally induced colitis induces a potent inhibition of hepatic lipogenesis. Finally, we have shown that LXR is involved in the regulation of lipogenesis in response to essential fatty acid deficiency and to high fructose