Characterization of chemical compounds targeting alternative splicing of LMNA gene which is responsible for premature aging : applications in obesity

L'épissage alternatif des ARNs pré-messagers est le mécanisme majeur de diversification de l'information génétique chez les eucaryotes supérieurs. Près de 70% des gènes sont concernés par ce mécanisme. Il arrive malgré tout que l'épissage alternatif soit dérégulé ce qui conduit à des défauts d'épissage qui provoquent des maladies telles que le syndrome progérique de Hutchinson-Gilford (HGPS). Cette maladie se caractérise notamment par une apparition précoce des signes distinctifs de la vieillesse ainsi que de défauts métaboliques majeurs. Mon travail de thèse a consisté à sélectionner et à caractériser des composés chimiques modulateurs de l'épissage alternatif en se basant sur le mécanisme moléculaire conduisant à la progeria. Par la suite, l'efficacité de ces molécules a été testée dans des modèles de souris obèses. Parmi une chimiothèque de plus de 700 molécules chimiques, j'ai pu sélectionner sur différents critères une vingtaine de molécules modulatrices de l'épissage de l'exon 11 du gène LMNA. Une seule molécule a été capable de diminuer la prise de poids de souris mises sous régime hyperlipidique en favorisant la mise à disposition des lipides et en diminuant la différenciation adipocytaire grâce à son action sur les micros ARN.Alternative splicing of pre-messenger RNA is the major mechanism to increase genetic variability in superior eukaryotes. Almost 70 % of genes are concerned by the mechanism. In some case this tightly regulated process is deregulated leading to splicing defects and diseases like Hutchinson-Gilford Progeroid Syndrome (HGPS). HGPS is characterized by a premature ageing and important metabolism defects.My thesis work was to select and characterized chemical compounds modulating alternative splicing based on molecular mechanism leading to HGPS. We further tested efficiency of these molecules in diet-induced obesity mice.Among a library of 700 compounds, I was able to select twenty molecules modulating splicing event of LMNA gene exon 11. One unique molecule was found to decrease weight gain in a mouse model under high-fat diet condition trough increasing lipolysis and lipids mobilization, and decreasing adipocyte differentiation