Modulation of the exposition of the glucocorticoids receptor : role of the type 1 diabetes and the vitamin A

L’action physiologique des glucocorticoïdes (GC) est de mobiliser certaines ressources de l’organisme pour s’adapter à des changements d’origine endogène ou exogène susceptibles de perturber l’homéostasie de l’organisme. Des facteurs métaboliques/nutritionnels modifient l’intensité d’action des GC. Ils agissent au niveau i) de l’activation de l’axe corticotrope, ii) de leur biodisponibilité des GC (régulation « pré-récepteur »), iii) de l’activation transcriptionnelle des récepteurs des GC (régulation « post-récepteur »). L’objectif général de ce travail repose sur l’exploration du rôle de certains facteurs métaboliques/nutritionnels dans la modulation pré- et post-récepteur de l’action des GC sur l’organisme. Dans une approche clinique, notre attention s’est tout d’abord focalisée sur le rôle de l’équilibre diabétique et/ou l’état inflammatoire des patients atteints de diabète de type I et le métabolisme pré-récepteur du cortisol. Par l’étude en spectrométrie de masse des métabolites du cortisol, nous montrons une augmentation significative de l’activité de la hydroxystéroïde-déshydrogenase 1, principale enzyme de régénération intracellulaire du cortisol. Cette augmentation est corrélée à des marqueurs de l’inflammation chez les enfants diabétiques. Ces résultats suggèrent un lien entre le diabète et l’existence d’une inflammation à bas bruit et l’augmentation de l’exposition cellulaire aux GC. Dans une approche expérimentale, nous nous sommes ensuite intéressés à l’action de l’acide rétinoïque all trans (atAR), métabolite actif de la vitamine A, sur l’activité transcriptionnelle des GC. Nous avons choisi un modèle in vitro de cellules hippocampiques en raison d’effets contrastés de l’atAR et des GC sur les fonctions mnésiques in vivo. Nous observons une interaction entre les voies de signalisation transcriptionnelle de l’atAR et des GC sur leurs propres récepteurs et sur des protéines de la plasticité synaptique. Par ailleurs, l’atAR est responsable de modifications de la phosphorylation du récepteur aux GC altérant ainsi ses fonctions transcriptionnelles. Enfin atAR et GC modifient différemment l’organisation du cytosquelette d’actine sans modification transcriptionnelle ou traductionnelle. La compréhension du rôle de certains facteurs environnementaux dans la signalisation des GC pourrait permettre de réduire certains des effets délétères du stress. L’utilisation de certains nutriments, vitamine A par exemple, pourrait atténuer certaines conséquences d’un tonus glucocorticoïde excessivement prolongé.Rôles to mobilize body resources and to adapt to endogenous or exogenous changes that might disrupt the homeostasis of the body. Nutritional & metabolic factors may modify the intensity of GC action in: i) the activation of the corticotrope axis and their secretion by the adrenals, ii) their bioavailability ("pre-receptor" regulation), iii) the transcriptional activation of their receptors ("post-receptor" regulation). The main target of this work is to explore the role of some metabolic/nutritional endogenous or exogenous factors in modulating pre- and post-receptor action of GC. Our attention first focused on the role of diabetes and the related inflammation in patients with type I diabetes, and pre-receptor metabolism of cortisol. We showed that a significant increase in the activity of hydroxysteroid dehydrogenase 1, the main enzyme of intracellular cortisol regeneration, is correlated with markers of inflammation in diabetic children. This suggests a link between diabetes and the low-level chronic inflammation and increased cellular exposure to GC . Then, we focused on the action of all-trans retinoic acid (atRA), the active metabolite of vitamin A on the transcriptional activity of GC. We used an in vitro model of hippocampal cells as GC and atRA have contrasted effects on mnesic processes in vivo. We observed a transcriptional interaction between the GC and retinoic pathways targeting their receptors and genes involved in neuronal plasticity. atRA also affects the phosphorylation of the GC receptor and modifies its transcriptional activity. Lastly, both atRA and GC affect cellular organisation of actin cytoskeleton. The knowledge acquired by studying the action of nutritional molecules on GC action could be used to easily reduce the deleterious effects of GC in chronic stress. Clinical studies have started in this direction