Role of B lymphocytes in allograft rejection

Le rejet d’allogreffe représente un obstacle majeur en transplantation rénale humaine. Le lymphocyte B (LB) joue un rôle lors de cette réaction contre le greffon, mal défini à ce jour. Notre objectif a été de caractériser et identifier son implication dans le rejet humoral chronique (cABMR) et le rejet cellulaire aigu (ACR). Dans une première partie, la caractérisation phénotypique des LB par cytométrie en flux chez ces patients a mis en évidence d’importantes différences dans la distribution des sous-populations de LB uniquement chez les patients cABMR. Chez les patients ACR, dont la distribution des LB n’est pas altérée, l’analyse de coupes de biopsies rénales a permis de mettre en évidence un infiltrat cellulaire constitué de lymphocytes B et T. Dans une seconde partie, l’activité fonctionnelle et régulatrice des LB issus de patients cABMR et ACR a été évaluée à l’aide d’un modèle in vitro de coculture entre des LB et des LT. Cette étude a révélé que les LB, issus des patients cABMR uniquement, sont dépourvus d’activités régulatrices sur la fonction des LT autologues. Cette étude a aussi mis en exergue que les LB des patients cABMR présentaient une déficience dans la sécrétion de molécules immunosuppressives telles que le TGFβ et l’indoleamine 2,3-dioxygénase (IDO). Ce défaut conduit à une incapacité à générer des lymphocytes T régulateurs. Finalement, notre étude a clairement démontré le rôle du LB dans les mécanismes physiopathologiques conduisant au rejet. Ces travaux ont donc permis de générer d’éventuelles perspectives pour définir de nouvelles stratégies thérapeutiques dans la lutte contre le rejet d’allogreffe.Allograft rejection is one of the main obstacles in human kidney transplantation. The role of B lymphocytes in the response against the allograft is poorly understood. Our aim is to identify and clarify its involvement in chronical humoral and cellular rejection. First of all, we identify profound changes in the distribution of B lymphocytes in cABMR patients which was not the case for ACR patients. In those last ones, we were able to detect on kidney biopsies an important cellular infiltrate composed with B and T cells. In the second part of this work, the functional and regulatory functions of B cells from both groups of patients were analyzed by using an in vitro coculture model between B and T cells. It appeared that B lymphocytes isolated from cABMR patients were unable to inhibit autologous T cell activity. This study showed those cells failed to produce immunosuppressive molecules as TGFβ and indoleamine 2,3-dioxygenase (IDO) leading to a default in the generation of regulatory T cells. To conclude, this study clearly showed the roles of B cells in physiopathological mechanisms of allograft rejection and helped to define new therapeutical strategies to prevent or reduce its consequences for the patients