Development of a new anti-cancer agent for targeted radionuclide therapy : ß- radiolabeled RAFT-RGD.

Le RAFT-RGD radiomarqué avec un émetteur β- comme nouvel agent de radiothérapie interne vectorisée. L'intégrine αvβ3 est fortement impliquée en oncogenèse à travers son rôle dans la néoangiogenèse tumorale, dans la prolifération et la survie des cellules cancéreuses et dans le processus métastatique. L'intégrine αvβ3 est exprimée faiblement dans la plupart des tissus. Par contre, elle est fortement exprimée par les cellules endothéliales activées lors de l'angiogenèse et par les cellules de nombreux types de cancers invasifs. Ces caractéristiques font de l'intégrine αvβ3 une excellente cible pour l'imagerie et la thérapie de ces tumeurs. Le RAFT-RGD (Regioselectively Addressable Functionalized Template-(cyclo-[RGDfK])4) est un derivé polypeptidique constitué de quatre peptides cyclo-RGD (spécifiques de l'intégrine αvβ3) fixés sur un groupe porteur RAFT. Le RAFT-RGD cible spécifiquement l'intégrine αvβ3 in vitro et in vivo et permet la détection par imagerie nucléaire ou par fluorescence de tumeurs exprimant αvβ3 sur des modèles précliniques. Le RAFT-RGD un excellent vecteur potentiel pour cibler les tumeurs exprimant αvβ3 et pour y délivrer des traitements, que ce soit des molécules de chimiothérapie ou des radionucléides de thérapie. Cette étude est la première à évaluer le potentiel thérapeutique du RAFT-RGD radiomarqué avec un émetteur β- sur un modèle de souris Nude porteuses de tumeurs exprimant l'intégrine αvβ3. Une injection de 37 MBq de 90Y-RAFT-RGD ou de 177Lu-RAFT-RGD permet de ralentir significativement la croissance de tumeurs exprimant l'intégrine αvβ3 par rapport aux souris contrôles non traitées ou traitées avec la même activité de la molécule de contrôle non spécifique de la cible, le RAFT-RAD. En comparaison, une injection de 30 MBq de 90Y-RAFT-RGD ne permet pas de ralentir la croissance de tumeurs n'exprimant pas l'intégrine αvβ3. Le RAFT-RGD présente un bon potentiel pour le traitement de tumeurs exprimant l'intégrine αvβ3 lorsqu'il est radiomarqué avec des émetteurs β-. Mots clés : intégrine αvβ3, RAFT-RGD, ciblage tumoral, radiothérapie interne vectorisée.Β- emitters radiolabeled RAFT-RGD as new agents for internal targeted radiotherapy. The αvβ3 integrin is known to play an important role in tumor-induced angiogenesis, tumor proliferation, survival and metastasis. Because of its overexpression on neoendothelial cells such as those present in growing tumors, as well as on tumor cells of various origins, αvβ3 integrin is an attractive molecular target for diagnosis and therapy of the rapidly growing and metastatic tumors. A tetrameric RGD-based peptide, regioselectively addressable functionalized template-(cyclo-[RGDfK])4 (RAFT-RGD), specifically targets integrin αvβ3 in vitro and in vivo. RAFT-RGD has been used for tumor imaging and drug targeting. This study is the first to evaluate the therapeutic potential of the β- emitters radiolabeled tetrameric RGD peptide RAFT-RGD in a Nude mouse model of αvβ3-expressing tumors. An injection of 37 MBq of 90Y-RAFT-RGD or 177Lu-RAFT-RGD in mice with αvβ3-positive tumors caused a significant growth delay as compared with mice treated with 37 MBq of 90Y-RAFT-RAD or 177Lu-RAFT-RAD or untreated mice. In comparison, an injection of 30 MBq of 90Y-RAFT-RGD had no efficacy for the treatment of αvβ3-negative tumors. 90Y-RAFT-RGD and 177Lu-RAFT-RGD are potent αvβ3-expressing tumor targeting agents for internal targeted radiotherapy. Keys words : integrin αvβ3, RAFT-RGD, tumour targeting, internal targeted radiotherapy