VEGF-A and intermediate phenotypes of cardiovascular diseases : a functional genomics approach

Le facteur de croissance de l'endothélium vasculaire (VEGF) est une cytokine multifonctionnelle qui a été liée aux maladies cardiovasculaires (MCV) et à des divers troubles/ facteurs de risque cardiovasculaires tel que le syndrome métabolique (SM). L'identification de variants génétiques qui agissent sur les taux de VEGF circulant et leurs associations avec le SM et les molécules d'adhésion et d'inflammation pourraient permettre la compréhension des liens entre les taux de VEGF et les MCV. Par conséquent nous avons recherché l'origine génétique des taux de VEGF, via une étude d'association pangénomique, et les facteurs de variation pré-analytiques et analytiques influant les taux de VEGF mesurés avant d'étudier les implications de cette molécule dans l'inflammation et le SM. Nous avons également examiné le profil du SM dans des populations françaises (cohorte STANISLAS) et iraniennes (cohorte MASHHAD). Les principaux résultats de cette thèse sont : 1) l'identification de variants génétiques rs6921438, rs4416670, rs6993770 et rs10738760 expliquant 47.6% des taux de VEGF circulant, 2) l'association du VEGF et des variants génétiques identifiés avec des molécules d'adhésion et d'inflammation telles que ICAM-1,sélectines E et L,TNF-alpha, IL-6 et CRP au niveau protéique et transcriptomique, 3) l'association du rs10738760 avec le SM, 4) la relation entre le rs6921438 et le HDL-C et le LDL-C, 5) la détermination optimale à la fois des taux de VEGF (le sérum serait plus stable que le plasma) et de son expression génétique en proposant une durée minimale entre le recueil du sang et sa centrifugation, et en évitant des cycles de gel/dégel répétés. 6) la prévalence élevée du SM chez les femmes iraniennes. Nos résultats proposent des liens biologiques entre le VEGF et les molécules d'inflammation et l'adhésion, les lipides et le SMVascular endothelial growth factor (VEGF) is a multifunctional cytokine that has been linked to cardiovascular diseases (CVDs) and related predisposing statuses such as metabolic syndrome (MetS).The identification of genetic variants that influence the VEGF circulating levels and their associations with MetS and adhesion and inflammation molecules could enable us to have a comprehensive approach of the relationship of this molecule with CVDs. Therefore, we aimed at first to investigate the genetic background of VEGF levels, via a genome wide association analysis, and the pre-analytical and analytical variation factors of VEGF levels measurements before examining the implication of this molecule in inflammation and in MetS. Also, we examined the differences of MetS between Iranian (MASHHAD cohort) and French (STANISLAS cohort) populations. The main findings of this thesis are: 1) the identification of 4 genetic variants(rs6921438, rs4416670, rs6993770 and rs10738760) that explain 47.6% of circulating VEGF levels, 2) the associations of VEGF and its identified genetic variants with adhesion and inflammation molecules such as ICAM-1, E and L selectins , TNF-alpha, IL-6 and CRP at protein and transcription levels, 3) the association of VEGF-related polymorphism rs10738760 with MetS, 4) the relationship between VEGF regulatory variant, rs6921438, and LDL-C and HDL-C,5) the proposition of the best conditions for measuring both circulating VEGF (serum being the most stable anticoagulant) and its gene expression by reducing time between blood collection and centrifugation, and by avoiding multiple freeze-thaw cycles,6) a high prevalence of MetS in Iranian women. Our results propose the biological connections between VEGF, inflammation and adhesion molecules, lipids and Met