Functional studies of CBP/TDG/RAR : RXR complexes reveal a close link between DNA repair, transcription, and epigenetic signaling

Une perte locale ou globale de l’information épigénétique est souvent un facteur significatif dans les désordres génétiques notamment dans les cancers car elle mène à une dérégulation de l’expression des gènes.Un couplage direct a été mis en évidence par mon équipe entre les mécanismes de transcription des récepteurs à l’acide rétinoïque (RAR) et de son corégulateur, la CREB Binding Protein (CBP) dans le cas de la méthylation des îlots CpG, via la réparation par excision de base (BER) par la Thymine DNA glycosylase (TDG) des mésappariements G : U/T. Ces mésappariements G : U/T, produits lors de la déamination des paires G: meC (cytosine méthylée) dans les îlots CpG, contribuent à une déméthylation de l’ADN. TDG possède une activité de cofacteur de transcription et peut aussi interagir avec le facteur de transcription RARα et avec le coactivateur transcriptionnel CBP. TDG joue donc un rôle essentiel dans les processus de différenciation et de développement. Le complexe formé par CBP, TDG et RAR constitue donc le premier lien entre la réparation d’ADN par excision de base, la transcription, et l’épigenèse et est ainsi une nouvelle voie de régulation de l'intégrité et de l'expression génomique. Mon projet de recherche a pour but une caractérisation fonctionnelle de la régulation du complexe CBP/TDG/RAR et de son rôle dans la régulation épigénétique de la transcription. En parallèle nous avons étudiés les mécanismes épigénomiques in vivo par l’utilisation d’un modèle du stress prénatal chez le rat. Par ailleurs, grâce à mon expertise en analyse transcriptomique, j’ai participé à cinq collaborations portant sur l’étude des mécanismes de défense innés de l’organisme face à une infection bactérienne à Streptococcus pneumoniae, l’exploration des gènes régulés par HMGA1 et par TAF6delta à l’échelle génomique.The packaging of eukaryotic DNA into chromatin represents an essential organizational and an important regulatory feature. Chromatin structure can specifically contribute positively or negatively to the correct assembly of transcription factors (TFs) and their activity. So a local and/or global loss of epigenetic information is often a significant factor in genetic disorders including cancers because it leads to a deregulation of gene expression. Unfortunaly the modifications occurring at this level of the chromosome, are ample and only in part understood. Direct coupling has been highlighted by my team between mechanisms of transcription by retinoic acid receptor (RAR) and its coregulator, the CREB Binding Protein (CBP) and mechanisms of excision repair (BER) by the Thymine DNA Glycosylase (TDG). TDG acts as a coactivator of transcription factors RAR and also like a transcription factor. TDG thus playing an essential role in the process of differentiation and development.Furthermore, TDG has a potency to repair G: T mismatches, produced by deamination of G: meC (methylated cytosine) in CpG islands, to restore a G: C pair so TDG contributes to indirect demethylation of DNA. In addition, the malignant transformation associated with mutations of CBP and its homologue, p300, could be due to dysfunction of major signaling pathways that require CBP as coactivators, such as retinoic acid pathway. The CBP-RAR-TDG complex is the first link between DNA repair by base excision, transcription, and epigenetic and is thus a new way of regulating the integrity and gene expression. The aim of our work is to characterize functional complex CBP-TDG-RAR in transcriptional regulation and epigenetics. The ultimate aim of my work is the understanding of genomic plasticity induced by the CBP-TDG complex and its role in oncogenesis. I also studied the epigenomics mecanisms of prenatal stress in the rat. Moreover, I used my expertise in microarrays expereriment and transcriptome analyse to work on severals projects about the study of innate defense against Streptococcus pneumoniae bacterial infection, the study of HMGA1 regulated genes and TAF6delta regulated genes at wide genome level