Study of the role of mar, sox and ram operons in multidrug resistance in Salmonella enterica serovar Typhimurium

Les salmonelles non-typhoïdes sont responsables de la majorité des toxi-infections alimentaires collectives en Europe. Elles sont le plus souvent dues à la consommation de produits alimentaires d'origine animale. L'antibiothérapie est réservée aux patients fragilisés (enfants, personnes âgées ou immunodéprimés). Les fluoroquinolones sont les molécules de choix dans les cas d'infection causés par des souches résistantes à plusieurs familles d'antibiotiques. C'est particulièrement le cas des souches du sérovar Typhimurium de lysotypes DT104 et DT204 multirésistantes. L'émergence de souches résistantes aux fluoroquinolones pose un problème thérapeutique majeur en médecine humaine et vétérinaire. Les principaux mécanismes mise en oeuvre pour résister aux antibiotiques sont l'expulsion de l'antibiotique hors de la cellule par efflux actif et la modification des enzymes cibles des fluoroquinolones (la gyrase et la topoisomérase IV). Le système d'efflux AcrAB-TolC est un mécanisme essentiel dans la multirésistance aux antibiotiques chez E. Coli. Les gène acrAB font effectivement partie d'un ensemble de gènes régulés par les opérons mar, sox et rob. La surexpression de ce système entraine une augmentation importante du niveau de résistance à plusieurs familles d'antibiotiques. Ceci se produit suite à l'apparition de mutatoins dans les régulateur globaux mar et sox, ainsi que dans le régulateur local acrR de ce système. Par homologie avec ce qui se passe chez E. Coli, les opérons mar et sox pourraient controler l'expression de la pompe AcrAB-TolC chez S.Typhimurium DT104. On a pu mettre en évidence que l'inactivation de marRA ou soxRS n'a aucun effet dans le phénotype de résistance de S.Typhimurium DT104, suggérant que ces régions ne participent pas dans l'acquisition d'un phénotype de résistance, ou encore dans la régulation su système AcrAB-TolC.Nontyphoidal salmonellae are accountable for :most foodborne infections in Europe and other developped countries. Infection with salmonella is often associated with consumption of foods of animal origin. Antibiotic treatment is not requiered for salmonella gastroenteritis but is essential for patients at high risk of extra-intestinal disease. For many years chloramphenicol, ampicillin, strepromycin, sulfonamides and tetracycline were drugs of choice. The emergence of Salmonella gastroenteritis resistant to these antibiotics has limited theirs therapeutics value. Althouth, fluoroquinolones have proven effective alternatives to treat multidrug resistant straint particularly S.Typhimurium DT104 et 204, résistance to these agents has also emerged. This has been a serious problem both in human and veterinary medicine. In salmonella, fluoroquinolones resistance has been attributed to mutations in the genes coding for gyrase, and topoisomerase IV and also to active efflux pumps. The efflux pump AcrAB is known to play a major role in multidrug rresistance. In E.Coli, acrAB expression is regulated at the lowest level by the local repressor AcrR and at a more glogal level it is regulated by stress conditions and by global regulators like MarA, SoxS or Rob. Overexpression pump AcrAB can confer resistance to wide range of antimicrobial agents and organic solvents which occurs as a result of mutations in one of the genes coding for the regulators. In contrast to E. Coli, mutations in the regulotry regions were not found in multidrug resistant S.Typhimurium overexpressing acrAB genes. Overexpression of ramA also confers multidrug resistance through the activation of acrAB expression in Salmonella entrica. Nonetheless, little knowledge is available with regard to the involvement of mar, sox and ram regions in multidrug and fluoroquinolones resistance in Salmonella entrica