Control and regulation of mitochondrial biogenesis in the yeast Saccharomyces cerevisiae

Les mitochondries sont des organites qui remplissent d'importantes fonctions au sein de la cellule eucaryote notamment dans le métabolisme énergétique. En fonction de l'état physiologique (par exemple une variation de la demande énergétique), on peut constater d'importantes variations du contenu mitochondrial cellulaire. Ces variations impliquent une modification de la biogenèse mitochondriale qui est un processus complexe mettant à contribution divers acteurs protéiques ainsi que les génomes nucléaire et mitochondrial. Nous avons étudié la régulation de la biogenèse mitochondriale chez la levure Saccharomyces cerevisiae. Chez cet organisme, un des éléments clés de la biogenèse du compartiment mitochondrial est le facteur de transcription hétéromérique HAP. Ce dernier est constitué de 4 sous-unités dont la sous-unité activatrice est la protéine Hap4p. Nous avons mis en évidence une régulation de la protéine Hap4p par le stress oxydant et l'état rédox du glutathion. Ainsi, un stress oxydatif induit par des molécules pro-oxydantes ou encore un dysfonctionnement de la chaîne respiratoire mitochondriale induit une diminution de la protéine Hap4p. Cette diminution conduit à une diminution de la quantité de marqueurs mitochondriaux tels que les cytochromes et une forte diminution de la vitesse de respiration et de la vitesse de croissance. Nous nous sommes aussi intéressés à la régulation du complexe HAP par la molécule d'hème. Nos résultats sont les premiers à clairement mettre en évidence une régulation positive de la quantité de Hap4p par l'hème et suggèrent aussi une régulation post-traductionnelle de Hap4p par l'état rédox de cette molécule. Tous ces résultats apportent des éléments supplémentaires dans l'étude des mécanismes de la communication mitochondrie-noyau et de la régulation de la biogenèse mitochondriale.Mitochondria are organelles that play important functions in eukaryotic cell especially in energy metabolism. According to the physiological state (for example energy demand variation), mitochondrial content can vary in large amounts within the cell. These variations involve the modification of mitochondrial biogenesis which is a complex process which depends on many proteins and both nuclear and mitochondrial genomes. We studied the regulation of mitochondrial biogenesis in the yeast Saccharomyces cerevisiae. In this organism, a key component of mitochondrial biogenesis is the heteromeric transcription factor HAP. It is constituted by 4 subunits, Hap4p being the activator subunit. We showed a regulation of Hap4p protein by oxidative stress and the glutathione redox state. Thus, oxidative stress induced by pro-oxidants or by mitochondrial respiratory chain dysfunction leads to a decrease in the Hap4p protein level. This decrease of Hap4p leads to a decrease in mitochondrial markers level such as cytochromes and a decrease of the respiratory and growth rates. We also interested in the regulation of the HAP complex by heme. Our results are the first to clearly show a positive regulation of Hap4p level by heme and also suggest a post-translational regulation of Hap4p by the heme redox state. Altogether, these results represent novel pieces to the study of the mitochondria-nucleus communication and the regulation of mitochondrial biogenesis