Characterization of the planar cell polarity receptor Vangl2 in breast cancer

La polarité planaire ou PCP est un processus dans lequel les cellules et des structures apicales sedéveloppent et s’orientent dans le plan de l’épithélium. Cette polarité est régulée par un ensemble deprotéines incluant Vangl2. Un mutant murin de Vangl2 nommé looptail présente une forme sévèred’absence de fermeture du tube neural. Des pertes de fonctions de Vangl2 sont également retrouvées chezdes enfants atteints de défaut de fermeture du tube neural. Vangl2 possède un motif d’interaction pour desdomaines PDZ et s’organise en protéine à quatre domaines transmembranaires. Malgré de nombreusesdonnées génétiques disponibles concernant la perte de fonction de Vangl2, beaucoup reste à faire pourélucider les mécanismes moléculaires impliqués. Le locus du gène vangl2 humain est localisé dans unerégion fréquemment réarrangée dans différents cancers incluant les cancers du sein. Nous nous sommesintéressés à l’expression de Vangl2 dans les cancers du sein. Nous montrons que Vangl2 est surexprimédans des cancers du sein de sous-type basal (cancers du sein agressifs et de mauvais pronostic) danslesquels le locus génétique de Vangl2 est significativement amplifié et où le niveau d’expression del’ARNm et de la protéine est également élevé. De plus, par des études in vitro et in vivo, nous démontronsle rôle de Vangl2 dans la croissance tumorale et dans les processus de migration cellulaire. Ces effets sontdépendants de son motif d’interaction aux domaines PDZ et sont dépendants de Scrib, une autre protéinede la PCP, étudiée dans l’équipe et impliquée dans les processus de migration cellulaire. Par desexpériences de gain et de perte de fonction dans des cellules de cancers du sein, nous démontrons quel’expression de Vangl2 régule la signalisation JNK via l’activité des GTPases Rac1 et Cdc42 importantespour les processus de réorganisation du cytosquelette d’actine. L’ensemble de nos données indique un rôlerégulateur de Vangl2 dans les processus de tumorigenèse l’impliquant dans la croissance tumorale, laprolifération et migration cellulaires.Planar cell polarity (PCP) is a process by which cells and apical structures grow in a uniformorientation within the plane of the epithelium. This type of polarity is regulated by a set of “core” proteinsincluding Vangl2. A vangl2 mutant, known as looptail exhibits a severe form of neural tube defect.Mutations of vangl2 associated to neural tube defects were also described in human. Vangl2 possesses aPDZ binding motif and is potentially organized in a four transmembrane domain structure. While geneticdata has very well described the importance of Vangl2 in embryonic development, its molecular functionsare still unknown. The human vangl2 gene is localized in a region with frequent rearrangements involvedin multiple cancers, including breast cancer. We decided to explore the expression of Vangl2 in breastcancer and defined Vangl2 as a PCP “core” protein associated with a signature of poor prognosis basaltypebreast cancer. The Vangl2 genetic locus is amplified in breast cancers, and this amplificationcorrelates with high mRNA and protein levels. Moreover, in in vitro and in vivo studies, we demonstratethe role of Vangl2 in tumor growth and cell migration. These functions are dependent on its PDZ bindingmotif and implicates Scrib, a PCP protein containing PDZ domains and involved in cell migration. Finally,using gain-of-function and loss-of-function approaches in breast cancer cell lines, we demonstrate thatVangl2 modulates the JNK pathway activation via the Rac1 and Cdc42 GTPases which are important forcytoskeleton reorganization. Together, our data reveal that Vangl2 has a role in tumor growth, cellproliferation and cell migration