Manifestations of axonal excitability in patients with neurofibromatosis type 1

神經系統疾病神經纖維瘤第一型 (neurofibromatosis type1，NF1)的發生率約1/3000-4000為常見單一基因的體染色體顯性遺傳疾病。其外顯率100%，是一種進行性、持續性、變異性相當高的遺傳疾病。NF1約有1.3-2.3%神經病變症狀，且常有疼痛問題主訴。傳統的神經傳導檢查及肌電圖，對於膜電位的改變及神經的興奮性而言，無法提供相關的資訊。因此本實驗在於利用新的神經興奮傳導檢查儀器，來比較NF1與一般人臨床上神經膜電位的改變，及神經的興奮性變化，相關之研究。 神經興奮傳導檢查結果可分出(1) 刺激-反應曲線、(2) 強度 - 持續時間、(3) 閾值電緊張 、(4) 電流 - 電壓曲線 (5) 恢復週期。 在這項研究中，我們共收集神經纖維瘤第一型患者75人，正常對照組共計70 人。每位受試者評估5個項目，部位為正中神經，尺神經的感覺及運動神經及脛骨神經之運動神經。 我們發現在刺激-反應曲線和強度 - 持續時間實驗結果中，NF1與健康正常人相比正中神經之運動及感覺軸索及尺神經感覺神經軸索在(1)Stimulus for 50% max response所需電流量偏高，(2) Rheobase實驗結果中偏高。代表NF1病人的動作電位需要更大的刺激。可能推測的原因是NF1，有些神經束密度不同；又許旺細胞腫瘤的異常增生，導致髓鞘減少或是在某些區域髓鞘消失。 因此可能對paranode的快速鉀離子通道造成影響。 在閾值電緊張實驗結果中，尺神經之感覺神經在過極化方面有許多顯著差異，包含TEh(overshoot)偏低等。可能表示在此區域慢速K+增加，這個結果可能是因為Na+/K+ pump失去功能，造成傳導被抑制 。 在電流 - 電壓曲線實驗結果中，NF1與健康正常人的比較，正中神經之運動神經、尺神經之運動神經、脛骨神經之運動神經Hyperpolarization I/V slope皆向上偏，為外向整流(outward rectification) 的電流出現。NF1許旺細胞瘤的增生引起鉀通道被阻斷，導致NF1過極化現象比一般人明顯。 在恢復週期實驗結果中，NF1病人感覺神經Latency時間較短，是由時NF1產物neurofibromin易造成感覺神經元敏感，在神經傳導上可能導致發射間隔時間變少，可能讓神經纖維瘤第一型病人較容易感受到疼痛的感覺。 Refractoriness at 2.5ms尺神經之運動神經及正中神經之感覺神經閾值的改變百分比偏少，意謂著再產生動作電位的閾值較低。NF1在相對不反應期所需的刺激閾值較低，表示鈉離子通道的復活較一般人快。 神經纖維瘤第一型之神經病變的神經興奮性改變，仍未被仔細研究過，故經由神經興奮傳導檢查所得到的結果，提供給我們更多的訊息，在遺傳諮詢方面，可用來解釋為何神經纖維瘤第一型病患易感到疼痛麻刺感的有力證明，並期能提供未來臨床上的參考。Neurofibromatosis type 1 (NF1) is a common autosomal dominant disorder, affecting approximately one in every 4000 individuals. Although the penetrance rate for NF1 is 100%, the clinical features are highly variable among families as well as intra-family. It has been estimated that 1.3~2.3% of NF1 patients has neuropathic symptoms, and neuropathic pain is one of the common complaints. Traditional nerve conduction test and electromyography which is usually unremarkable in NF1 patients, cannot provide information such as changes in membrane potentials and nerve excitability. This study employed the newly developed nerve excitability test (NET) to compare the parameters of nerve membrane potential and axonal excitability between NF1 and healthy individuals. In this study, we have recruited 75 NF1 patients and 70 healthy individuals as normal controls. Every subject is evaluated in 5 individual nerves: median motor and sensory nerve, ulnar motor and sensory nerve, and tibial motor nerve. The results of the NET can be divided into 5 main categories: (1) SR, stimulation-response curve; (2) Strength-duration curve; (3) Threshold electrotonus; (4) Current-voltage curve; and (5) Recovery cycle. In the stimulation-response curve test, NF1 subjects had higher rheobase and higher current in stimulus for 50% max response in the motor axons of median nerve and the sensory one in both median and ulnar nerves. The reason might be due to different density of the nerve fascicles and dysmyelation of some nerve areas in NF1 patients, which could cause inactivation of the fast K+ channels at the paranodal region. In the threshold electrotonus test, NF1 subjects had lower TEh (overshoot) in the sensory axons of the ulnar nerve. This indicates an increase in slow K+ current and keep the axonal membrane in a hyperpolarization state which possibly reasults from the dysfunction of the Na+/K+ pump in the conduction block region. In the current-voltage curve test, the NF1 subjects had significantly higher Hyperpolarization I/V slope in the motor axons of the median, ulnar and tibial nerves compared to that of the controls. This might due to the increase of the outward rectification of the K+ current causing a slow polarizating effect. Proliferation of schwannoma cells in NF1 will cause increasing of K+ outward current and result in a more obvious hyperpolarization than healthy subjects. In the Recovery cycle test, compared to controls, the latency of the sensory axons in NF1 patients is conspicuously short rendering the high frequency of neuropathic pain in NF1 patients. The refractoriness at 2.5ms showed a significant low threshold in the motor axons of the ulnar and sensory ones in the median nerves of the NF1 subjects, indicating that the threshold to generate a new action potential is reduced. Concerning the threshold in RRP (relative refractory periods), NF1 patients had a significant low threshold comparing to that of controls suggesting the reactivation of the nodal Na+ channel is faster in NF1 patients than in healthy subjects. The nerve excitability change in NF1 neuropathy has not yet being well studied. The results from our study provide more information about the changes of the electrophysiological parameters in NF1 which will facilitate our understanding of the neuropathic pain in NF1.總目 錄 頁次 口試委員會審定書……………………………………………………………… i 誌謝………………………………………………………………………………. ii 中文摘要………………………………………………………………………… iii 英文摘要…………………………………………………………………………. v 目 錄…………………………………………………………………………………I 表目錄………………………………………………………………………………III 圖目錄……………………………………………………………………………….V 第一章、導論 1.1神經纖維瘤疾病簡………………………………………………………………1 1.2神經纖維瘤臨床表現……………………………………………………………3 1.3本論文研究重點…………………………………………………………………6 1.4電生理概論……………………………………………………………………....8 1.5閾值跟蹤方法…………………………………………………………………...12 第二章、研究方法 2.1測試者選擇………………………………………………………………………19 2.2實驗設計…………………………………………………………………………19 2.3實驗儀器及器材…………………………………………………………………20 2.4實驗步驟………………………………………………………………………... 21 2.5資料之蒐集處理評估及統計分析方法………………………………………... 23 第三章、結果 3.1神經纖維瘤第一型與對照組正中神經、尺神經及脛骨神經之運動神經的 神經興奮性檢查結較…………………………………………………………….…26 3.2神經纖維瘤第一型與對照組正中神經及尺神經之感覺神經的 神經興奮性檢查結果比較………………………………………………………….32 第四章、討論……………………………………………………………………….37 第五章、參考文獻…………………………………………………………………..43 表 目 錄 頁次 表 1、 神經纖維瘤的各項臨床表徵………………………………………………55 表2、神經興奮性檢查分類人數統整…………...…………………………………56 表3、神經纖維瘤第一型共計75人臨床症狀統計.................................................57 表4、ID Pain中文版………………………………………………………………..58 表5A、ID Pain分析-神經纖維瘤第一型除了頭痛和偏頭痛外有疼痛經驗者…..59 表5B、ID Pain疼痛項目分析………………………………………………………59 表6A正中神經之運動神經刺激反應參數…………………………………………60 表6B尺神經之運動神經刺激反應參數……………………………………………60 表6C脛骨神經之運動神經刺激反應參數…………………………………………60 表7A正中神經之運動神經的閾值電緊張參數……………………………………61 表7B尺神經之運動神經的閾值電緊張參數………………………………………62 表7C脛骨神經之運動神經的閾值電緊張參數…………………………………....63 表8A正中神經之運動神經的電流 - 電壓曲線參數…………..……………….…64 表8B尺神經之運動神經的電流 - 電壓曲線參數…………..………………….…64 表8C脛骨神經之運動神經的電流 - 電壓曲線參數……………………….……..64 表9A正中神經之運動神經的恢復週期參數……………………………………....65 表9B尺神經之運動神經的恢復週期參數…………………………………………65 表9C脛骨神經之運動神經的恢復週期參數………………………………………66 表10A正中神經之感覺神經刺激反應參數………………………………………..67 表10B尺神經之感覺神經刺激反應參數…………………………………………..67 表11A正中神經之感覺神經的閾值電緊張參數……………………………….….68 表11B尺神經之感覺神經的閾值電緊張參數……………………………………..69 表12A正中神經之感覺神經的電流 - 電壓曲線參數…………………………….70 表12B尺神經之感覺神經的電流 - 電壓曲線參數……………………………….70 表13A正中神經之感覺神經的恢復週期參數……………………………………..71 表13B尺神經之感覺神經的恢復週期參數………………………………………..71 表14 Hyperpol. I/V slope…………………………………………………………….72 圖 目 錄 頁次 圖1、動作電位……………………………………………………………………....73 圖2、軸突的離子分布………………………………………………………………74 圖3、神經性肌強直及肌肉萎縮實驗結果…………………………………………75 圖4、Chemotherapy-induced neurotoxicity………………………………………....76 圖5、 Diabetic neuropathy……………………………………….………………….77 圖6、神經興奮性檢查過程記錄…………………………………………………....78 圖7、刺激-反應曲線…………………………………………………………………79 圖8、強度 - 持續時間曲線……………………………………………..…………..80 圖9、閾值電緊張…………………………………………………………………….81 圖10、電流 - 電壓曲線……………………………………………………………..82 圖11、恢復週期………………………………………………………………….…..83 圖12、實驗儀器……………………………………………………………………...84 圖13、實驗衛材……………………………………………………………….….….85 圖14、檢查環境……………………………………………………………….……..86 圖15A、正中神經之運動神經……………………………………………………….87 圖15B、正中神經之感覺神經………………………………………………………87 圖16A、尺神經之運動神經………………………………………………………….88 圖16B、尺之感覺神經………………………………………………………………88 圖17、脛骨神經之運動神經………………………………………………………..89 圖18、找出正極貼片最合適位置…………………………………………………..90 圖19A、正中神經之運動神經的刺激-反應曲線比較……………………………..91 圖19B、尺神經之運動神經的刺激-反應曲線比較………………………………..99 圖19C、脛骨神經神經之運動神經的刺激-反應曲線比較…………………….….92 圖20A、正中神經之運動神經的強度 - 持續時間曲線比較……………….…….93 圖20B、尺神經之運動神經的強度 - 持續時間曲線比較………………….…….94 圖20C、脛骨神經神經之運動神經的強度 - 持續時間曲線比較…….………….95 圖21A、正中神經之運動神經的閾值電緊張比較…………………………….…..96 圖21B、尺神經之運動神經的閾值電緊張比較…………………………………...96 圖21C、脛骨神經之運動神經的閾值電緊張比較………………………….…….97 圖22A、正中神經之運動神經的電流 - 電壓曲線比較………………………….98 圖22B、尺神經之運動神經的電流 - 電壓曲線比較…………………………….98 圖22C、脛骨神經之運動神經的電流 - 電壓曲線比較…………………………99 圖23A、正中神經之運動神經的恢復週期曲線比較…………………………….100 圖23B、尺神經之運動神經的恢復週期曲線比較……………………………….100 圖23C、脛骨神經之運動神經的恢復週期曲線比較…………………………...101 圖24A、正中神經之感覺神經的刺激-反應曲線比較…………………………..102 圖24B、尺神經之感覺神經的刺激-反應曲線比較……………………………..102 圖25A、正中神經之感覺神經的強度 - 持續時間曲線比較…………………..103 圖25B、尺神經之感覺神經的強度 - 持續時間曲線比較………………….….104 圖26A、正中神經之感覺神經的閾值電緊張比較……………………………..105 圖26B、尺神經之感覺神經的閾值電緊張比較………………………………..105 圖27A、正中神經之感覺神經的電流 - 電壓曲線比較……………………….106 圖27B、尺神經之感覺神經的電流 - 電壓曲線比較………………………….106 圖28A、正中神經之感覺神經的恢復週期曲線比較…………………………..107 圖28B、尺神經之感覺神經的恢復週期曲線比較……………………………..107 圖29 、Multifocal motor neuropathy………………………………………….…108 圖30、運動及感覺軸突興奮比較……………………………………………….10