Relevance of transcription to topoisomerase II-mediated cancer treatments

Cancer treatments with classic cytotoxic drugs are constrained by the resistance of cancer cells and indiscriminate toxicity towards normal cells. They are gradually being replaced by the drugs and molecules targeting cancer-specific molecules and processes. However, only a few of such targeted drugs provide clinical benefits compared to cost-effective classical drugs. Herein, I investigated an unexplored approach of improving the efficacy of the classical anti-cancer drug etoposide. I hypothesized that the response to etoposide, a widely used topoisomerase II poison, can be safely enhanced by considering treatment-evoked gene expression changes. To this end, I analyzed the basal transcriptomes and etoposide-evoked transcriptional changes in fibrosarcoma and acute myeloid leukemia (AML) cell lines. Using two parallel approaches of co-regulation within gene expression networks and essentiality for cancer cell survival, I identified and validated druggable drivers of etoposide cytotoxicity. Drivers with pre-treatment expression modulating the etoposide cytotoxicity (e.g. BIRC5 and PARP9) synergized with etoposide. Drivers essential for cancer cell survival and repressed after etoposide treatment (e.g. PFKP and PLK1) contributed to its cytotoxicity by evoking cell death. Drivers with etoposide-like gene expression changes (e.g. ANLN and MYC) synergized with etoposide as well as exhibited standalone cytotoxicity. Altogether, both pre-treatment gene expression levels and treatment-evoked gene expression changes drive the etoposide cytotoxicity. These drivers could be targeted to potentially replace etoposide or to enhance its efficacy. This approach can further be used to identify replacements and rational combination partners of other classical anti-cancer drugs interfering with gene expression.Die Wirksamkeit von Krebsbehandlungen mit klassischen Zytostatika wird durch Resistenzen und Toxizitäten eingeschränkt. Die klassischen Zytostatika werden daher nach und nach durch Medikamente ersetzt, die auf krebsspezifische Moleküle und Prozesse abzielen. Im Vergleich zu kostengünstigen klassischen Medikamenten bieten jedoch nur wenige dieser zielgerichteten Arzneimittel klinische Vorteile. Im Verlauf dieser Arbeit versuchte ich, die Wirksamkeit des klassischen Antikrebsmedikaments Etoposid zu verbessern. Ich stellte die Hypothese auf, dass die Antwort auf Etoposid, ein weit verbreitetes Topoisomerase-II-Gift, gesteigert werden kann, wenn die durch die Behandlung hervorgerufenen Genexpressionsänderungen berücksichtigt werden. Zu diesem Zweck analysierte ich die basalen Transkriptome sowie die durch Etoposid hervorgerufenen transkriptionellen Veränderungen in Zelllinien des Fibrosarkoms und der akuten myeloischen Leukämie (AML). Mit zwei parallelen Ansätzen, d.h. der Ko-Regulation innerhalb von Genexpressionsnetzwerken und der essenziellen Bedeutung für das Überleben von Krebszellen, identifizierte und validierte ich therapeutische Zielmoleküle welche die Etoposid-Zytotoxizität verstärken. „Drivers“, deren Expression vor der Behandlung die Etoposid-Zytotoxizität beeinflussten (z. B. BIRC5 und PARP9), wirkten mit Etoposid synergistisch. „Drivers“, die für das Überleben von Krebszellen essentiell waren und nach einer Etoposid-Behandlung reprimiert wurden (z. B. PFKP und PLK1), verstärkten dessen Zytotoxizität durch Zelltod. „Drivers“, die Etoposid-ähnliche Genexpressionsänderungen hervorriefen (z. B. ANLN und MYC) wirkten synergistisch mit Etoposid und zeigten eigenständige Zytotoxizität. Zusammengefasst steuern sowohl die Genexpressionsniveaus vor der Behandlung als auch die durch die Behandlung hervorgerufenen Genexpressionsänderungen die Zytotoxizität von Etoposid. Diese „Drivers“ könnten gezielt genutzt werden, um Etoposid zu ersetzen oder seine Wirksamkeit zu steigern. Darüber hinaus könnten mit dieser Herangehensweise Alternativen sowie Kombinationen für andere klassischen Krebsmedikamente identifiziert werden, die die Genexpression beeinflussen