Die Rolle von SORLA im Gehirn und seine Relevanz für Morbus Alzheimer

SORLA (sorting protein-related receptor with A type repeats) is a type-I membrane receptor belonging to the low-density lipopotein receptor (Ldlr) gene family. It is preferentially expressed in neurons of the central nervous system. It is well kown that SORLA binds to the amyloid precursor protein (APP), the key protein in Alzheimer disease (AD), and impairs processing of APP to soluble APP (sAPP) and to amyloid peptide (Aβ). It is also known that SORLA is poorly expressed in the brain of patients with AD, indicating a casual role for the receptor in the pathology of AD. Here, the consequences of Sorl1 (encoding SORLA) gene defects on brain anatomy as well as neuronal structure and function were evaluated using mouse models of altered receptor activity. In line with a protective role for SORLA in APP metabolism, lack of the receptor results in increased amyloidogenic processing of endogenous APP and in aggravated plaque deposition when introduced into the PDAPP line of mice expressing mutant human APP. Surprisingly, increased levels of sAPP caused by receptor deficiency correlate with profound stimulation of neuronal ERK signaling and with enhanced adult neurogenesis, providing in vivo support for neurotrophic functions of sAPP. The data document a role for SORLA not only in control of plaque burden but also in APP-dependent neuronal signaling and suggest a molecular explanation for increased adult neurogenesis observed in some AD patients. To test the hypothesis that SORLA induction may be a therapeutical approach for AD, cortical primary neurons were treated with various cytokines to identify agents upregulating neuronal receptor expression. In particular, substances known to have neurotrophic effects induced SORLA expression to a different degree. Brain derived neurotrophic factor (BDNF) and connective tissue growth factor (CTGF) were shown to have the most pronounced effect on SORLA expression. When added to cortical neurons both significantly reduced thereby Aβ production. Therefore both compounds could be of great interest to reduce neurotoxic Aβ production by SORLA induction in AD patients to diminish neuronal loss. Keywords: SORLA, ERK signaling, adult neurogenesis, APP, BDNF, CTGFSORLA („sorting protein-related receptor with A type repeats“) ist ein Typ-I Transmembranrezeptor, welcher zur Genfamilie der Ldl („low-density lipopotein“)-Rezeptoren gehört und vor allem in Neuronen des Zentralnervensystems exprimiert wird. Es ist bisher bekannt, dass SORLA direkt mit dem „amyloid precursor protein“ (APP), dem Schlüsselprotein der Alzheimerschen Krankheit, interagiert und dessen Prozessierung in amyloidogene Peptide (Aβ) und lösliches APP (sAPP) der α- und β-Form blockiert. Patienten mit Morbus Alzheimer weisen nur eine geringe Expression von SORLA auf, was auf eine kausale Rolle des Rezeptors bei der Entstehung neurodegenerativer Prozesse hindeutet. Der zugrunde liegende Mechanismus ist jedoch noch weitestgehend ungeklärt. Im Rahmen dieser Doktorarbeit wurden die Bedeutung einer Wechselwirkung von SORLA und APP für die Struktur und Funktion von Neuronen und die Konsequenzen eines Rezeptorverlustes für die Entstehung neurodegenerativer Prozesse untersucht. Hierzu wurden sowohl neuronale Zellkulturen als auch Mausmodelle mit genetisch induzierter Veränderung der SORLA Expression verwendet. Die gezielte Inaktivierung des Sorl1 (kodiert SORLA) Gens führte zu einer erhöhten Prozessierung von APP in sAPP α und β sowie Aβ. Diese erhöhte Menge an Aβ führte ausserdem zu einer größeren Zahl von Plaques. Bei fehlendem SORLA kam es des Weiteren zur Aktivierung der ERK („extracellular regulated kinase“)- Signalkaskade und zu erhöhter adulter Neurogenese. Der in Folge der SORLAInaktivität erhöhte Level an sAPPα war dabei entscheidend für die Aktivierung von ERK. Außerdem wurden pharmakologische Substanzen identifiziert, welche eine Induktion der SORLA Expression in primären Neuronen bedingen. Von allen getesteten Zytokinen zeigten dabei alle Neurotrophine eine Tendenz zur Induktion von SORLA, wobei Zytokine ohne ausgewiesene Wirkung auf Neurone keine Induktion erzeugten. Die grundsätzlich stärkste Induktion zeigte sich bei der Gabe von BDNF („brain derived neurotrophic factor“) und CTGF („connective tissue growth factor“). Die induzierte SORLA-Expression führte dabei zu der erwarteten reduzierten Aβ-Produktion in primären kortikalen Neuronen. Somit könnte die Induktion der SORLA-Expression durch Neurotrophinbehandlung ein Ansatz sein, um das Absterben von Neuronen bei Patienten der Alzheimerschen Krankheit zu vermindern. Schlagwörter: SORLA, ERK-Signalkaskade, Adulte Neurogenese, APP, BDNF, CTG