Differential effects of aldosterone and angiotensin II on end-organ damage

Titelblatt, Publikationsliste Inhaltsverzeichnis 1\. Zusammenfassung 2\. Einleitung, Frage- und Zielstellung der Untersuchungen 3\. Darstellung einzelner Studienergebnisse 4\. Diskussion 5\. Ausblick 6\. Literaturverzeichnis 7\. Danksagung Eidesstattliche VersicherungDie vorliegende Arbeit befasst sich mit der Rolle von Aldosteron bei der Ausprägung des Angiotensin II-induzierten Endorganschadens in vivo und der Interaktion zwischen Angiotensin II, Aldosteron und seinen Rezeptoren in vitro. In einem Tiermodell, in dem die Organschädigung unabhängig vom Blutdruck durch erhöhte Spiegel vom Angiotensin II ausgelöst wird, wurden die Auswirkungen von Aldosteron untersucht. In diesem Tiermodell konnte gezeigt werden, dass die alleinige Blockade des Rezeptors von Aldosteron vor einem Angiotensin II-vermittelten Organschaden und dem Funktionsverlust der Endorgane schützt. Dabei ist die Infiltration von Entzündungszellen reduziert, es wird weniger Bindegewebe produziert und abgelagert und die Aktivität von Transkriptionsfaktoren, welche im Gewebeumbau entscheidend sind, ist vermindert. Weiterführende Untersuchungen zur Rolle des lokalen und des zirkulierenden Aldosterons beim Angiotensin II-induzierten Endorganschaden ließen erkennen, dass dem in den Nebennieren produzierten Aldosteron die vorrangige Bedeutung beim kardialen und renalen Endorganschaden zukommt. In Zellkulturversuchen konnte belegt werden, dass bereits in der von Transkriptionsprozessen unabhängigen und unmittelbar nach Ligand-Rezeptor- Interaktion induzierten Signaltransduktion eine enge Wechselwirkung von Angiotensin II und Aldosteron stattfindet. Das Peptid Angiotensin II und das Steroid Aldosteron stimulieren zum Teil dieselben Signalwege in der Zelle. Dabei potenzieren sich die Wirkung von Peptid und Steroid auf die Signaltransduktion, und nach Blockade des Aldosteronrezeptors ist die Angiotensin II-induzierte Signaltransduktion deutlich vermindert. Weiterhin konnte durch Zellkulturversuche demonstriert werden, dass die Rezeptortyrosinkinase Axl und ihr Ligand Gas6 zu den mögliche Mittlerproteinen der Aldosteron-induzierten Effekte gehören. Die Ergebnisse tragen zu einem detaillierten Verständnis der Interaktionen zwischen Aldosteron und Angiotensin II bei und werden der Entwicklung spezifischer Pharmaka, die eine Gewebeentzündung und fibrose hemmen, dienen.The role of aldosterone in angiotensin II-induced end-organ damage and the interaction between angiotensin II, aldosterone and their receptors has been investigated. For the in vivo studies a blood pressure independent rat model of angiotensin II-induced severe inflammatory and fibrotic end-organ damage has been used. Blockade of the aldosterone receptor reduced mortality and protected from development of the severe phenotype compared to untreated rats. Infiltration of inflammatory cells, deposition of fibrous tissue and the activity of the transcription factors AP-1 and NF-kB were reduced. Further studies on the pathophysiological role of circulating and locally produced aldosterone identified the adrenal aldosterone as the major mediator for the observed cardiac and renal end-organ damage. In vitro we studied early, from transcription independent signal transduction of aldosterone and angiotensin II and their interaction. The peptide angiotensin II and the hormone aldosterone stimulated similar signaling pathways and potentiated each other in their effects. In addition, blockade of the aldosterone receptor inhibited angiotensin II induced signaling. Further we could identify the receptor tyrosin kinase Axl and its ligand Gas6 as mediators for aldosterone induced effects. The results contribute to a detailed understanding of the interaction between aldosterone and angiotensin II and might be used for the development of new pharmacologic agents in the treatment of tissue inflammation and fibrosis