Animal studies on the pathophysiology and prevention strategies of contrast media induced acute kidney injuries in rats

Obwohl Kontrastmittel (KM) bei intravasaler Anwendung in der Regel gut vertragen werden, besteht das Risiko einer KM-induzierten akuten Nierenschädigung (contrast medium induced acute kidney injury, CIAKI), als schwerwiegende unerwünschte KM-Nebenwirkung. Präklinische Studien trugen in den letzten Jahren zu einem recht umfassenden Verständnis der pathophysiologischen Mechanismen der CIAKI bei. Kernelement ist eine Minderdurchblutung und Hypoxie des Nierenmarks, die durch das Zusammenwirken von rheologischen KM-Effekten mit einer Vasokonstriktion entsteht, die u.a. durch zytotoxische KM-Effekte induziert wird. Die KM werden nach der Osmolalität ihrer Lösungen in Klassen eingeteilt: sogenannte hoch-, niedrig- und isoosmolare KM (mit Osmolalitäten von jeweils ~1000-2500, ~400-800, und 290 mosmol/kg). Präklinische Studien wiesen jedoch darauf hin, dass die Viskosität der KM-Lösungen eine wesentliche Rolle in der Pathophysiologie der CIAKI spielt; insbesondere durch eine ausgeprägte Hypoxie des Nierengewebes nach Gabe von hochviskösen, isoosmolaren KM. Jedoch konnten Metaanalysen aus einer Vielzahl prospektiver klinischer Studien keine Unterschiede in der CIAKI-Inzidenz nach isoosmolaren versus niedrigosmolaren KM ermitteln. Als Ursache hierfür ist neben der diagnostischen Unzulänglichkeit des GFR- Surrogatmarkers Serum-Kreatinin-Konzentration (SCrea), vor allem ein unterschiedlicher Hydrierungsgrad der Patienten denkbar. Da aus ethischen Gründen prospektive Untersuchungen zur CIAKI-Inzidenz nach KM-Gabe bei nicht ausreichend hydrierten Patienten nicht vertretbar sind, wurden die vorliegenden Untersuchungen im Tierexperiment durchgeführt. Als Modell für hydropenische Menschen wurden gesunde Ratten gewählt. Gemessen wurden das Urinzeitvolumen, die GFR (mittels Kreatinin-Clearance) und die Urinviskosität. Da KM einer Klasse sich aufgrund ihrer unterschiedlichen Seitenkettenstruktur in ihren physikochemischen Eigenschaften unterscheiden können, wurde in zwei getrennten Studien das isoosmolare Iodixanol erst mit dem niedrigosmolaren Iopromid verglichen, und später mit dem ebenfalls niedrigosmolaren Iopamidol. Die KM wurden als Bolus von je 1,5 mL in die thorakale Aorta injiziert, um die klinische Situation perkutaner kardialer Interventionen nachzubilden. Nach Iodixanol stieg die Urinviskosität sehr stark an und die GFR fiel vorübergehend um über 50% ab. Nach Iopromid und Iopamidol stieg die Urinviskosität wesentlich geringer an und die GFR blieb unverändert. Die Zunahme des Urinzeitvolumens war nach dem isoosmolaren Iodixanol wesentlich geringer als nach den beiden niedrigosmolaren KM. Hier spielt die unterschiedliche Osmolalität der Lösungen eine Rolle: eine höhere Osmolalität der KM enthaltenden Tubulusflüssigkeit führt wegen geringerer Flüssigkeitsresorption, zu geringerer KM-Konzentrierung in der Tubulusflüssigkeit. Wegen der exponentiellen Konzentrations-Viskositäts- Beziehung wird damit nach niedrigosmolaren KM ein exzessiver Anstieg der Viskosität der Tubulusflüssigkeit und der daraus resultierende Abfall der GFR vermieden. Der gesteigerte Urinfluss führt zudem zu einer schnelleren KM- Ausscheidung und verkürzt so die Zeitspanne, in der die Niere den zytotoxischen KM-Effekten ausgesetzt ist. Diese Befunde bestätigen die Schlussfolgerung früherer Studien, dass niedrigosmolare, weniger visköse KM hinsichtlich der CIAKI ein besseres Sicherheitsprofil haben als das isoosmolare, hochvisköse Iodixanol. Als zweite Aufgabe der vorgestellten Studien wurden die Wirkungen einer Hydrierung mittels Infusion von isotoner NaCl-Lösung (4 ml/kg pro h) auf die KM-induzierten Änderungen von Urinzeitvolumen, GFR und Urinviskosität untersucht. Dabei sollte die Hypothese überprüft werden, ob der vor Nierenschäden schützende Effekt einer Hydrierung nach Gabe des isoosmolaren Iodixanol größer ist als nach Gabe der beiden niedrigosmolaren KM Iopromid und Iopamidol. Die Hydrierung mittels NaCl- Infusion milderte den Anstieg der Urinviskosität nach Iodixanol deutlich ab und verringerte die Dauer des GFR-Abfalls. Wie erwartet, führte auch die Halbierung der Iodixanol-Dosis zu einer Verringerung der tubulären Viskosität und u.a. dadurch auch zu einer Minimierung der Nieren-schädigenden Effekte. Mechanistisch lässt sich der renoprotektive Effekt der Hydrierung durch die geringere Aufkonzentration des KM im Tubulus erklären. Diese resultiert in einer starken Senkung der Viskosität der Tubulusflüssigkeit, so dass die GFR weniger sinkt, der Urinfluss steigt, und das KM schneller ausgeschieden wird. Wie vermutet, waren die Effekte nach Iopromid und Iopamidol aufgrund der stärkeren eigenen diuretischen Wirkung deutlich schwächer ausgeprägt als nach Iodixanol. Demnach würden Patienten, die das isoosmolare Iodixanol verabreicht bekommen, am stärksten von guter Hydrierung profitieren. Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Untersuchungen bestand darin, zu prüfen, ob die Hydrierung mit isotoner NaHCO3-Lösung gegenüber NaCl-Lösung (jeweils 4 mL/kg pro h) Vorteile bietet. Wiederum wurden Urinzeitvolumen, GFR und Urinviskosität gemessen und Iodixanol- und Iopromid-Effekte untersucht. Die beiden Infusionslösungen NaHCO3 und NaCl erwiesen sich sowohl nach Iodixanol- als auch nach Iopromid-Gabe als gleichermaßen effektiv. Diese Daten belegen, dass in erster Linie die isotone Volumenexpansion per se einen schützenden Effekt gegenüber KM-induziertem Anstieg der Viskosität und Abfall der GFR hat. Ein zusätzlich positiver Effekt einer Harnalkalisierung konnte nicht nachgewiesen werden. Osmodiuretika wirken stärker diuretisch als pure Volumenexpansion. Allerdings können sie durch massive Diurese zu einer Volumenkontraktion führen. Als letzte Aufgabe der vorliegenden Studien wurde die Hypothese geprüft, ob eine Kombination aus forcierter Diurese und nachhaltiger Volumenexpansion einen stärkeren renoprotektiven Effekt hat als alleinige Volumenexpansion. Durch Infusion einer nicht hypertonen Glukose-Mannitol- Lösung (12 mL/kg pro h; deutlich höhere Infusionsrate als bei NaCl nötig wegen des massiven osmodiuretischen Effekts von Mannitol) war der Anstieg der Urinviskosität nach Iodixanol stärker abgeschwächt als bei NaCl-Infusion und der Abfall der GFR wurde vollständig verhindert. Bei deutlich höherem Urinzeitvolumen war gleichzeitig unter der Glukose-Mannitol-Infusion eine stabile Volumenexpansion gegeben. Forcierte Diurese hat demnach eine gute renoprotektive Wirkung gegen CIAKI, solange für ausreichende Volumenexpansion gesorgt wird. Zusammengenommen zeigen diese unter standardisierten Bedingungen an Ratten durchgeführten präklinischen Studien zur CIAKI, 1) dass niedrigosmolare, weniger visköse KM gegenüber dem hochviskösen, isoosmolaren Iodixanol von Vorteil sind, 2) dass die prophylaktische Wirkung der in den Leitlinien empfohlenen guten Hydrierung über die geringere tubuläre Aufkonzentrierung der KM und die daraus resultierende überproportionale Abnahme der Viskosität der Tubulusflüssigkeit vermittelt ist, 3) dass insbesondere Patienten, die isoosmolares Iodixanol erhalten, durch gute Hydrierung profitieren müssten, 4) dass Volumenexpansion mittels isotoner NaCl-Lösung und isotoner NaHCO3-Lösung als CIAKI-Prophylaxe gleichwertig sind, und 5) dass eine Kombination aus forcierter (Osmo-)Diurese und stabiler Volumenexpansion ein noch größeres renoprotektives Potenzial hat als Volumenexpansion allein.Although X-ray contrast media (CM) are generally well tolerated, there is a risk of a CMinduced acute kidney injury (contrast medium induced acute kidney injury, CIAKI), a serious adverse CM side effect. Preclinical studies contributed to a fairly comprehensive understanding of the pathophysiological mechanisms of CIAKI in recent years. Core element is a hypoperfusion and hypoxia of the renal medulla, which is caused by the combined action of rheological CM effects and vasoconstriction, which among others is induced by cytotoxic CM effects. According to the osmolality of their solutions, CM are divided into classes: so-called high-, low- and isoosmolar CM (with osmolalities of each of ~ 1000-2500, ~ 400-800, and 290 mosmol/kg). Preclinical studies pointed out, however, that the viscosity of CM solutions plays an important role in the pathophysiology of CIAKI; in particular, renal hypoxia was stronger after administration of high viscous, iso-osmolar CM. Nevertheless, meta-analyzes of a variety of prospective clinical trials could not determine any differences in the incidence of CIAKI after iso-osmolar versus low-osmolar CM. As an explanation two causes are conceivable, first the inadequacy of the GFR surrogate marker serum creatinine concentration (SCrea), and second the different degrees of the patients’ hydration. As for ethical reasons prospective trials concerning CIAKI incidence following CM administration are unjustifiable with insufficiently hydrated patients, the present studies were performed in animal experiments. As a model for hydropenic humans, healthy rats were chosen. Urine volume was measured, GFR was estimated by creatinine clearance and urine viscosity was determined. As CM of one class may exert different physico-chemical properties, iso-osmolar iodixanol was first compared to the low-osmolar CM iopromide and in a second trial it was compared to another low-osmolar CM, iopamidol. The CM were injected as a bolus of 1.5 mL into the thoracic aorta in order to mimic the clinical situation of percutaneous cardiac interventions. Following iodixanol urine viscosity increased strongly, temporarily even exceeding the viscosity of the injected iodixanol solution, and GFR declined transiently by more than 50%. After iopromide and iopamidol the increase in urine viscosity was significantly lower and GFR remained unchanged. The increase in urine volume was essentially lower after isoosmolar iodixanol than after either of the two low-osmolar CM. Here the different osmolality of the solutions plays an important role: higher osmolality of CM containing tubular fluid leads to a lower fluid absorption so that the CM remains less concentrated. Because of the exponential concentration-viscosity relationship an excessive increase in the viscosity of the tubular fluid and the resulting decrease in GFR is avoided by low-osmolar CM. Furthermore, increased urine flow leads to a faster elimination of CM and thus, shortens the time period in which the kidney is exposed to the cytotoxic effects of CM. These findings confirm the conclusions of earlier preclinical studies, that low-osmolar, less viscous CM have a better safety profile regarding CIAKI than the iso-osmolar, highly viscous iodixanol. The second subject of the studies presented here was to examine the effects of hydration by infusion of isotonic NaCl solution (4 ml / kg per hour) on CM-induced changes of urine flow, GFR and urine viscosity. Hereby the hypothesis was tested, if the renoprotective effect of hydration is greater after administration of iso-osmolar iodixanol than after administration of the two low-osmolar and therefore per se stronger diuretic CM, iopromide and iopamidol. Hydration using NaCl infusion mitigated the increase in urine viscosity after iodixanol significantly and reduced the duration of GFR decline. As expected, reduction of the iodixanol-dose by half lead to a reduction in tubular viscosity and resulted inter alia thereby in minimizing the kidney damaging effects. A mechanistic explanation for the renoprotective effect of hydration could be derived from the lower concentration of CM in the tubules. This results in a strong reduction of tubular fluid viscosity, so that GFR decreases less, the urine flow increases, and CM is excreted rapidly. As assumed, the effects after iopromide and iopamidol were, due to the stronger inherent diuretic effects, significantly weaker as after iodixanol. Accordingly, patients who receive the iso-osmolar iodixanol, might benefit most from good hydration. Another subject of the present investigation was to examine whether the hydration with isotonic NaHCO3 solution provides benefits compared with NaCl solution (4 ml / kg per hour each). Again, urine output, GFR and urine viscosity were measured and iodixanol and iopromide effects examined. The two infusion protocols, NaHCO3 and NaCl, proved equally effective both after iodixanol and after iopromide administration. These data demonstrate that primarily isotonic volume expansion per se has a protective effect against CM-induced increase in viscosity and decrease in GFR. An additional positive effect by the alkalinization of urine could not be detected. Osmodiuretics have a stronger diuretic effect as pure volume expansion. However, since they can result in volume contraction due to massive diuresis, the current guidelines speak against their use for CIAKI prevention. As the last subject of the presented studies, the hypothesis was tested, if a combination of forced diuresis and simultaneous sustainable volume expansion has a stronger renoprotective effect than sole volume expansion. By infusion of a glucose-mannitol solution (12 mL/kg per hour; significantly higher infusion rate than NaCl needed, because of the massive osmodiuretic effect of mannitol) the increase in urine viscosity after iodixanol administration was greatly attenuated compared to the NaCl-infusion and GFR decline was completely prevented. While urine volume was increased, a stable volume expansion was simultaneously achieved due to the glucose-mannitol infusion. Forced diuresis has therefore a good renoprotective effect against CIAKI as long as an adequate volume expansion is provided. Taken together, these pre- clinical studies concerning CIAKI carried out under standardized conditions, demonstrate that 1) low-osmolar, less viscous CM are beneficial compared to the highly viscous iso-osmolar iodixanol, 2) that the prophylactic effect of good hydration according to the current guidelines is mediated by the lower tubular concentration of CM and the resulting overproportionate decrease in the viscosity of the tubular fluid, 3) that in particular patients receiving iso-osmolar iodixanol might benefit from good hydration, 4) that volume expansion by means of isotonic NaCl solution and isotonic NaHCO3 solution are equally effective as CIAKI prophylaxis means, and 5) that a combination of forced (osmotic) diuresis and stable volume expansion has an even greater renoprotective potential than volume expansion alone