Interleukin 15 Expression in Rezidiven der Akuten Lymphoblastischen Leukämie des Kindesalters

Etwa 20% der an einer akuten lymphoblastischen Leukämie (ALL) erkrankten Kinder erleiden ein Rezidiv. Diese ALL-Rezidive entstehen meist im Knochenmark, können sich aber auch zusätzlich oder ausschließlich in einem extramedullären Kompartiment wie dem zentralen Nervensystem (ZNS) oder den Testes manifestieren. Die Lokalisation des Rezidivs ist dabei klinisch und prognostisch relevant, doch die Mechanismen der Infiltration eines extramedullären Kompartiments weitestgehend unbekannt. Bei der Ersterkrankung der ALL ist eine ZNS-Beteiligung mit einer signifikant höheren Expression des Interleukin 15 Gens (IL15) in den Leukämiezellen assoziiert. Da Interleukin 15 (IL-15) ein potenzielles pharmakologisches Angriffsziel darstellt, wurde in der vorliegenden Arbeit als Pilotstudie die IL15 Expression hinsichtlich ihres Einflusses auf die Lokalisation sowie auf klinische und biologische Merkmale des ALL-Rezidivs untersucht. Hierfür wurde die IL15 Expression in Leukämiezellen von Patienten mit erstem ALL-Rezidiv ohne (n = 25) bzw. mit (n = 31) Beteiligung des ZNS oder der Testes retrospektiv mittels real-time-PCR quantifiziert und mit den klinischen Daten der Patienten statistisch korreliert. Alle Patienten waren in die deutsche Therapieoptimierungsstudie ALL-REZ BFM 2002 eingeschlossen. In der vorliegenden Arbeit wurden Leukämiezellproben von 62% (21/34) der Patienten mit kombiniertem ZNS-Rezidiv und 71% (10/14) derer mit kombiniertem Testes-Rezidiv, die zum Untersuchungszeitpunkt durch die Studie ALL-REZ BFM 2002 rekrutiert waren, untersucht. Unter den Proben mit einer stark erhöhten IL15 Expression im oberen Quartil fanden sich 38% der Proben von Patienten mit kombiniertem ZNS-Rezidiv, was jedoch nicht statistisch signifikant war (p=0,08). Signifikant assoziiert hingegen war eine IL15 Expression im oberen Quartil mit dem Vorliegen eines T-Zell ALL Immunphänotyps (p=0,038). Diese Beobachtung wurde durch die Reanalyse einer größeren Patientenkohorte mit erstem ALL-Rezidiv, deren Genexpression in einer früheren Studie mit genomweiten Mikroarrays untersucht worden war, validiert. Die vorliegende Arbeit zeigte erstmals, dass sich T-ALL-Rezidive durch eine signifikant höhere IL15 Expression auszeichnen. Die IL15 Expression in T-ALL-Rezidiven sollte nun in einer größeren Patientenkohorte näher untersucht werden, da IL 15 möglicherweise zur Pathogenese des T-ALL-Rezidivs beiträgt bzw. ein neues pharmakologisches Ziel für T-ALL-Rezidive darstellt.Around 20% of all children suffering from acute lymphoblastic leukemia (ALL) will suffer a relapse. Normally these relapses originate from the bone marrow but sometimes they manifest themselves additionally or exclusively in extramedullary compartments, such as the central nervous system (CNS) or the testes. Site of relapse is a relevant factor for clinical outcome and prognosis but the infiltration mechanisms of extramedullary compartments are largely unknown. There is a significant link between CNS infiltration and high Interleukin 15 gene expression (IL15) in leukemic cells during the initial manifestation of ALL. Since Interleukin 15 (IL-15) could potentially be a point of pharmacological intervention, this pilot study investigated IL15 expression and its impact on the site of relapse and on the clinical and biological characteristics of an ALL relapse. The IL15 expression was quantified using real-time-PCR in the leukemic cells of patients with an initial ALL relapse both with (n=25) and without (n=31) any extramedullary infiltration in the CNS or testes. Experimental results were statistically correlated with clinical data. All patients included in the present study were also included in the ALL-REZ BFM 2002 therapy study. In the present study, leukemic cell samples were taken from 62% (21/34) of all patients with combined relapse of bone marrow and CNS and from 71% (10/14) of all patients with combined relapse of bone marrow and testes who were included in ALLREZ BFM 2002 therapy study at time of the experimental investigations. Of the samples with a very high IL15 expression in the upper quartile, 38% of which were from patients with combined relapse of bone marrow and CNS which was not statistically significant (p=0.08). In contrast, IL15 expression in the top quartile was associated with the presence of T-cell ALL immunophenotype (p=0.038) and is statistically significant. We were able to validate these findings by reanalyzing a larger cohort of patients with an initial ALL relapse from an earlier microarray gene expression study. The present study showed, for the first time, that leukemic cells of the T cell immunophenotype in first relapse are characterized by a significantly higher expression of the IL15 gene. The IL15 expression of T cell immunophenotype relapses should now be examined in a larger cohort of patients because IL-15 may contribute to pathogenesis of the T ALL relapse and be a new pharmacological target for treating a T ALL relapse