Clinical findings, diagnostics, treatment and course of disease of canine immune-mediated thrombocytopenia and Evans´ syndrome, a retrospective study (January 1997-January 2003)

Deckblatt-Impressum persönlicher Dank Inhaltsverzeichnis Abkürzungsverzeichnis Einleitung Literaturübersicht Material und Methoden Ergebnisse Diskussion Zusammenfassung Summary Literaturverzeichnis Danksagung SelbständigkeitserklärungDa es in der Literatur nur wenige Angaben zum Krankheitsverlauf von Hunden mit primärer immunbedingter Thrombozytopenie (pITP) und Evans´ Syndrom gibt, war das Ziel dieser retrospektiven Studie (Januar 1997 Januar 2003) die Beschreibung von Klinik, Diagnostik, Therapie und Verlauf solcher Patienten. Bei insgesamt 30 Hunden wurde aufgrund des positiven Nachweises Thrombozyten (Tc)-gebundener Antikörper und dem Ausschluss einer möglichen Grunderkrankung die Diagnose pITP gestellt. Die Hunde waren zwischen 3 Monaten und 10 Jahren (Median (M) 4 Jahre) alt. Das Geschlechtsverhältnis war mit 73% (22/30) deutlich zugunsten der weiblichen Tiere verschoben. Insgesamt waren 18 verschiedene Rassen und 6 Mischlingshunde vertreten. 22 Besitzer stellten ihre Tiere aufgrund von Blutungen vor. Bei den übrigen Patienten handelte es sich bei der Tc-penie um einen Zufallsbefund bei Blutuntersuchungen wegen Hautproblemen und Bewegungsstörungen. Bei der klinischen Allgemeinuntersuchung wurden bei 70% (21/30) der Patienten Blutungen dokumentiert: Petechien in Haut und/oder Schleimhäuten (13), Zahnfleischbluten (9), Meläna (6), Ekchymosen (5), Hyphäma (4), Epistaxis (3), blutiger Kot (2), Hämatome (2), Hämaturie (2) und Hyposphagma (1). Sieben Hunde hatten eine erhöhte Rektaltemperatur (39,1°C-40,3°C). Weitere Befunde waren eine geringgradige generalisierte (2) bzw. lokale (3) Lymphknotenvergrößerung, eine Splenomegalie (16), Hepatomegalie (1) bzw. Hepatosplenomegalie (2). Am Tag der Erstvorstellung lagen die Tc in einem Bereich zwischen 0 111 G/l (M 8), 77% (23/30) der Hunde hatten eine Tc-Zahl < 30 G/l. Der Hkt betrug initial 0,09 bis 0,61 l/l (M 0,35), wobei 17 Patienten unter einer Anämie litten (Hkt 0,09-0,36 l/l, M 0,31). Fünf von 9 Hunden hatten eine regenerative und 4 eine nichtregenerative Anämie. Eine Leukozytose (15,2-33,8 G/l, M 19) wurde bei 12 Patienten festgestellt. Die Gerinnung wurde bei 27 Hunden bestimmt, wobei die Prothrombinzeit (PT) bei allen und die aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) bei 25 im Normbereich lag. Auffallende Befunde in der klinischen Chemie waren eine Hypoproteinämie und Hypalbuminämie (5), eine Azotämie (1), eine Hyperglobulinämie (1) sowie erhöhte Leberenzyme (16). Elf Hunde mit Blutungen bzw. Anämie erhielten über einen Zeitraum von 1-4 Tagen (M 2) 1-3 Bluttransfusionen. Allen Tieren wurde frisches Vollblut verabreicht, und 5 Hunde erhielten zusätzlich zur Behandlung der Anämie Erythrozytenkonzentrat. 29 Hunde wurden immunsuppressiv mit Prednisolon behandelt. Die Zytostatika Azathioprin (3), Vincristin (6) oder Ciclosporin (3) wurden in Kombination mit Prednisolon entweder gleich zu Beginn der Therapie, im Laufe der Behandlung nach fehlendem Anstieg der Tc oder nach einem Rezidiv eingesetzt. Ein Hund wurde nicht therapiert. Von 25 Hunden mit Tc-Zahlen < 50 G/l hatten 96% (24/25) nach 1-15 Tagen (M 5) einen Anstieg der Tc auf > 50 G/l. Nach einem Zeitraum von 4 bis 112 Tagen (M 10) erreichten 90% (27/30) eine Tc-Zahl > 150 G/l. Von 19 Tieren, die über einen längeren Zeitraum (112 1684 Tage, M 340) beobachtet wurden, hatten 26% (5/19) Rezidive. Die Patienten hatten insgesamt 1-4 Rückfälle (M 2). Die Rezidive entstanden nach Dosisreduktion des Prednisolons (5) und nachdem die Besitzer die Medikamente selbstständig absetzten (3). In drei Fällen konnte keine Ursache gefunden werden. Die akute Erkrankungsphase, d.h. die ersten 14 Tage, überlebten 97% (29/30) der Tiere. In der Folgezeit von 15-1684 Tagen überlebten 93% (27/29) der Hunde. Bei 14 Hunden wurde die Diagnose Evans´ Syndrom gestellt. Zusätzlich zum positiven Nachweis Tc-gebundener AK hatten 12 Patienten einen positiven Coombs-Test und 2 eine persistierende Agglutination der Erythrozyten. Die Diagnose erfolgte zudem durch Ausschluss möglicher Grunderkrankungen oder Ursachen einer sekundären ITP (sITP) und sekundären immunhämolytischen Anämie (sIHA). Insgesamt waren 5 verschiedene Rassen und 5 Mischlingshunde vertreten. Das Alter reichte von 1 bis 14 Jahren (M 6) und das Geschlechtsverhältnis war mit 64% (9/14) zugunsten der männlichen Tiere verschoben. Die häufigsten anamnestischen Symptome waren Apathie (9), Inappetenz (4) und Blutungen (4). Auffallende Symptome bei der Allgemeinuntersuchung waren: Mattigkeit (9), erhöhte Rektaltemperatur (6) und Blutungen (6). Folgende Blutungen wurden dokumentiert: Petechien in Haut und/oder Schleimhäuten (5), Ekchymosen (1), Hämatom (1), Meläna (1), Hyphäma (1) und Hyposphagma (1). Weitere Befunde waren eine geringgradige Vergrößerung der Lymphknoten (5), Milz und/oder Leber (7). Am Tag der Erstvorstellung lagen die Tc zwischen 0,7 und 154 G/l (M 18), wobei 64% der Hunde (9/14) eine Tc-Zahl < 30 G/l aufwiesen. 86% der Patienten (12/14) litten unter einer Anämie mit einem Hkt von 0,11-0,28 l/l (M 0,16). Sechs von 13 Hunden hatten eine nichtregenerative und 7 eine regenerative Anämie. Eine Leukozytose mit Werten zwischen 15,3 und 39 G/l (M 26,6) wurde bei 9 Patienten festgestellt. Die Gerinnung wurde bei 13 Hunden bestimmt, wobei die PT bei allen und die aPTT bei 12 im Normbereich lag. Auffallende Befunde der klinischen Chemie waren erhöhte Leberenzyme (10), eine Bilirubin- Erhöhung (8) sowie eine Hypoproteinämie und Hypalbuminämie (2). Bei 11 Patienten mussten über einen Zeitraum von 1-6 Tagen (M 3) 1-6 Bluttransfusionen verabreicht werden (Erythrozytenkonzentrat n=9, frisches Vollblut n=7). Alle Hunde wurden immunsuppressiv mit Prednisolon behandelt. Fünf Patienten erhielten zusätzlich Azathioprin, 2 Hunde Ciclosporin und ein Hund Vincristin. Von 11 Hunden mit einer Tc-Zahl < 50 G/l erreichten alle Patienten nach 2-13 Tagen (M 6) eine Tc-Zahl > 50 G/l. Innerhalb eines Zeitraumes von 2-18 Tagen (M 8) stiegen die Tc bei 12 von 13 Tieren mit einer Tc-penie > 150 G/l. Zehn von 13 Patienten mit einem Hkt < 0,38 l/l zeigten innerhalb von 23-270 Tagen (M 38,5) einen Anstieg des Hkt auf > 0,38 l/l. Von 10 Hunden, die über einen längeren Zeitraum (208-1880 Tage, M 375) beobachtet wurden, hatten 70% (7/10) Rezidive, wobei 4 Patienten mehrere Rückfälle zeigten. Folgende Ursachen wurden festgestellt: Absetzen der Medikamente (2), Reduzierung der Medikamentendosis (1), keine Ursache gefunden (8). Die Hunde hatten häufiger ein Rezidiv mit Tc-Abfall (8) als ein Rezidiv mit Hkt-Abfall (1). In zwei Fällen trat der Rückfall gleichzeitig mit einer Erniedrigung von Tc-Zahl und Hkt auf. Innerhalb der ersten 14 Tage wurde eine Überlebensrate von 93% (13/14) festgestellt. In der Folgezeit (15-1880 Tage) überlebten alle Hunde. Bei insgesamt 36 Hunden wurden folgende Auslöser für eine sITP vermutet: Neoplasie (8), Infektionskrankheit (23), Medikamente (2), Bluttransfusion (1), Systemischer Lupus erythematodes (1), Erkrankung mit unbekannter Ursache (1). Neun Hunde mit einer Grunderkrankung hatten zusätzlich zum positiven Nachweis Tc-gebundener AK einen positiven Coombs-Test (sITP + sIHA). Die immunbedingte Zerstörung der Plättchen und Erythrozyten wurde bei diesen Patienten aufgrund folgender Grundkrankheiten vermutet: Stumpfpyometra, Ehrlichiose, Babesiose, Leishmaniose, Ehrlichiose/Borreliose, Leishmaniose/Babesiose, malignes Lymphom und lymphatische Leukämie.The purpose of this retrospective study (January 1997-January 2003) was to describe clinical findings, diagnostics, treatment and course of disease of dogs with primary immune-mediated thrombocytopenia (pIMT) and Evans´ syndrome, as only little information exists in the literature regarding these diseases. Primary IMT was diagnosed in 30 dogs based on a positive platelet-bound antibody test result and the exclusion of other diseases. The age of the dogs ranged between 3 months and 10 years (median 4 years). The female dogs (22/30) were markedly overrepresented with 73%. The study included 18 breeds and 6 mixed-breeds. Twentytwo owners brought their dogs to be examined because of hemorrhages. For the other dogs the finding of thrombocytopenia was coincidental based on blood analysis carried out because of skin problems or lameness. Physical examination revealed hemorrhages in 70% of the dogs (21/30): petechia in the skin and mucosa (13), gingival bleeding (9), melena (6), ecchymoses (5), hyphema (4), epistaxis (3), hematochezia (2), hematoma (2), hematuria (2), hyposphagma (1). Seven dogs had an increased body temperature (39.1°C-40.3°C). Other findings were a slight general (2) or local (3) lymphadenopathy, splenomegaly (16), hepatomegaly (1) and hepatosplenomegaly (2). On the first day of examination the platelet counts ranged from 0-111 G/l (median 8); 77% of the dogs (22/30) had platelet counts < 30 G/l. Initially the hematocrit (Hct) was 0.09-0.61 l/l (median 0.35). Seventeen dogs were anemic (Hct 0.09-0.36 l/l, median 0.31) and 12 had a leukocytosis (15.2-33.8 G/l, median 19). Five out of 9 dogs had a regenerative anemia and 4 a non-regenerative anemia. A coagulation panel was performed in 27 dogs. Prothrombin time (PT) was in the normal range for all dogs and activated partial thromboplastin time (aPTT) for 25 dogs. Abnormal findings of the clinical chemistry were hypoproteinemia and hypalbuminemia (5), azotemia (1), hyperglobulinemia (1) and increased serum liver enzymes (16). Eleven dogs with hemorrhages or anemia were administered 1-3 blood transfusions for 1-4 days (median 2). All animals received fresh whole blood and 5 dogs received packed red blood cells in addition because of the anemia. Therapy for pIMT for 29 dogs consisted in treatment with prednisolone. The cytostatic agents azathioprine (3), vincristine (6) or cyclosporine were administered together with prednisolone either at the beginning of treatment or during treatment if the platelet count did not rise or after a relapse. One dog was not treated. In 25 dogs with platelet counts 50 G/l was detected after 1-15 days (median 5) in 96% of the dogs (24/25). 90% of the patients (27/30) attained a platelet count > 150 G/l after a period of 4-112 days (median 10). The recurrence rate among 19 dogs, which were treated over an extended period (112-1684 days, median 340), was 26% (5/19). One to four relapses (median 2) were observed. Relapses occurred after reduction of the prednisolone dose (5) or after withdrawal of the medication by the owner (3). In 3 dogs the reason for relapse was unknown. In the acute phase of the disease, i.e. the first 14 days, 97% of the dogs (29/30) survived. 93% of the dogs (27/29) survived the following 15-1684 days. An Evans´ syndrome was diagnosed in 14 dogs. All dogs had a positive antiplatelet-bound antibody test. Furthermore the Coombs test was positive for 12 dogs and 2 had a persistent agglutination. The diagnosis was also based on the exclusion of other diseases or causes for a secondary IMT and a secondary immune-mediated hemolytic anemia (sIMHA). This group included 5 different breeds and 5 mixed- breed dogs. The age ranged from 1-14 years (median 6) and the male dogs (9/14) were markedly overrepresented with 64%. The most common case history included lethargy (9), inappetence (4) and hemorrhages (4). Conspicuous findings of the physical examination were: weakness (9), increased body temperature (6) and hemorrhages (6). The following hemorrhages were observed: mucosal and cutaneous petechia (5), ecchymoses (1), hematoma (1), melena (1), hyphema (1), and hyposphagma (1). Further findings were a slight lymphadenopathy (5) and an enlargement of the spleen and/or liver (7). The platelet count ranged between 0.7 and 154 G/l (median 18) on initial examination, whereby the platelet count was ≤ 30 G/l in 64% of the dogs (9/14). 86% of the dogs (12/14) were anemic with a Hct in the range of 0.11-0.28 l/l (median 0.16). Six out of 13 dogs had a non-regenerative anemia and 7 a regenerative anemia. A leukocytosis with a range of 15.3-39 G/l (median 26.6) was observed in 9 dogs. PT and aPTT was measured in 13 dogs, whereby the PT was in the normal range for all dogs and the aPTT for 12 dogs. Other conspicuous findings were increased serum liver enzymes (10) and bilirubin levels (8) as well as hypoproteinemia and hypalbuminemia (2). Eleven dogs were administered 1-6 blood transfusions over a period of 1-6 days (median 3). Nine dogs received packed red blood cells and 7 dogs fresh whole blood. All dogs were treated immunosuppressively with prednisolone. Furthermore 5 dogs were administered azathioprine, 2 cyclosporine and 1 vincristine. In 11 dogs with platelet counts < 50 G/l an increase of platelet counts > 50 G/l was detected after 2-13 days (median 6) in all cases. 92% of the dogs (12/13) attained a platelet count > 150 G/l after a period of 2-18 days (median 8). Ten out of 13 dogs with a Hct < 0.38 l/l showed an increase above 0.38 l/l within 23-270 days (median 38.5). The recurrence rate of 10 dogs, which were treated over an extended period (208-1880 days, median 375) was 70% (7/10). Some dogs had more than one recurrence. Relapses occurred after withdrawal of medication (2), reduction of medication dose (1) and in 3 dogs the reason for relapse was unknown. Relapses were more frequent with a platelet decrease (8) than with a Hct decrease (1). In 2 cases a decrease in platelets as well as in Hct was observed. In the first 14 days 93% of the dogs (13/14) survived. The rest survived the following 14-1880 days. For 36 dogs the following causes might have triggered a secondary IMT (sIMT): neoplasia (8), infectious disease (23), medication (2), blood transfusion (1), systemic lupus erythematosus (1) and disease of an unknown cause (1). A positive platelet-bound antibody test and Coombs-test were detected in 9 dogs with an underlying disease. The following diseases might have caused sIMT + sIMHA: pyometra, ehrlichiosis, babesiosis, leishmaniasis, ehrlichiosis/borreliosis, leishmaniasis/babesiosis, lymphoma and lymphatic leukaemia