The role of the motor cortex on pain modulation

Hintergrund: Es ist bekannt, dass verschiedene nicht-invasive periphere und zentrale Stimulationstechniken, wie die transkutane elektrische Nervenstimulation, die transkranielle Gleichstromstimulation oder die repetitive transkranielle Magnetstimulation, die Schmerzwahrnehmung reduzieren können, was sowohl bei chronischen Schmerzpatienten als auch bei gesunden Versuchpersonen gezeigt werden konnte. Die genauen Wirkungsmechanismen der Techniken auf die Schmerzreduktion sind unbekannt, jedoch wurde beobachtet, dass die Applikation über dem motorischen Kortex besonders gute Effekte zeigte. Welche Rolle die begleitende Exzitabilitäts-Steigerung des motorischen Kortex dabei hat, bleibt bislang unklar. Fragestellung: Ziel war es, die Rolle des motorischen Kortex bei der Scherzmodulierung genauer zu untersuchen. Hierfür wurde getestet, welchen Effekt verschiedene motorische, somatosensorische und visuo-motorische Aufgaben haben, welche von Versuchspersonen durchgeführt wurden. Die Effekte wurden mittels behavioralen (Druckschmerzschwelle) sowie neurophysiologischen Endpunkten (Erregbarkeit des motorischen Kortex mittels transkranieller Magnetstimulation (TMS)) bestimmt. Methoden: Die Studie verlief unter randomisierten, verblindeten und kontrollierten (Placebo-Aufgaben) Versuchsbedingungen. Sie bestand aus drei Experimenten (A-C), in denen insgesamt 85 männliche, rechtshändige, gesunde Probanden eingeschlossen wurden. Alle Studienvisiten beinhalteten die gleiche Datenerhebung, wobei sich die zu absolvierende Versuchsaufgabe unterschied, die mit der linken Hand ausgeführt wurde: A. 15 Versuchspersonen absolvierten drei motorische Aufgaben bestehend aus motorischem Lernen mit und ohne visuelles Feedback sowie einfachen Handbewegungen (cross-over-Design); B. 40 Probanden absolvierten entweder eine somatosensorische Aufgabe bestehend aus somatosensorischem Lernen mit oder ohne visuelles Feedback, eine Aufgabe mit einfachem somatosensorischen Input oder eine Placebo-Aufgabe, wobei der Proband keine somatosensorische Anforderung erhielt (paralleles Design); C. 30 Versuchspersonen absolvierten entweder eine visuo-motorische Aufgabe (Beobachtung von Handbewegungen) oder eine Placebo-Aufgabe (Beobachtung von geometrischen Figuren) (paralleles Design). Die Studie beinhaltete die Erhebung der Druckschmerzschwellen beider Hände sowie die Messung der kortikalen Exzitabilität mittels TMS (resting motor threshold (RMT), motor evoked potential (MEP), intracortical facilitation (ICF), short intracortical inhibition (SICI), und cortical silent period (CSP)). Statistische Analysen umfassten Varianzanalysen (ANOVA) der Schmerzschwellen und der TMS-Messungen sowie t-Tests post-hoc. Ergebnisse: Die Versuchsaufgaben induzierten handspezifische Effekte. Sie zeigten einen signifikanten Anstieg der Druckschmerzschwelle in der linken Zielhand, also eine reduzierte Schmerzwahrnehmung. Dagegen sank die Druckschmerzschwelle der rechten Hand signifikant und zeigte somit eine erhöhte Schmerzwahrnehmung. Die Placebo- Aufgaben blieben unverändert. ANOVA der TMS-Messungen zeigten einen signifikanten Unterschied zwischen den drei motorischen Aufgaben, wobei ausschließlich die Aufgabe mit den einfachen Handbewegungen (und nicht die motorischen Lernaufgaben) die motor-kortikale Erregbarkeit steigerte. Die Beobachtung von Handbewegungen resultierte ebenfalls in einer Steigerung der Exzitabilität des motorischen Kortex. Im Gegensatz dazu senkten die somatosensorischen Aufgaben die kortikale Erregbarkeit. Diskussion/Schlussfolgerung: Bei den motorischen Aufgaben kam es zu einer gleichmäßigen Reduktion der Schmerzwahrnehmung, jedoch zu keiner gleichmäßigen Änderung in der kortikalen Exzitabilität, was auf eine Dissoziation von Veränderungen der Schmerzwahrnehmung und der motor-kortikalen Erregbarkeit schließen lässt. Da die somatosensorischen Aufgaben eine Verringerung der Schmerzwahrnehmung bewirkten, jedoch die Exzitabilität des motorischen Kortex senkten und nicht steigerten, deutet dies darauf hin, dass die Erregbarkeits- Steigerung des motorischen Kortex nicht primär mit Aufgaben-induzierter Schmerzmodulierung assoziiert ist. Die Erregbarkeits-Veränderung des motorischen Kortex ist somit scheinbar ein Epiphänomen und kein neurophysiologisches Korrelat für die Schmerzmodulierung. Zusätzlich lieferten die motorischen Aufgaben und die Aufgabe mit Handbewegungs-Beobachtung den Hinweis, dass das inhibitorische GABAerge System bei der Schmerzmodulierung beteiligt sein könnte, da diese Aufgaben Veränderungen der CSP zeigten, ein TMS-Parameter, welcher über das GABAerge Neurotransmitter-System mediiert wird. Die Identifizierung von neuronalen Mechanismen bei der Schmerzmodulierung durch peripher-durchgeführte Aufgaben könnte neue Möglichkeiten für multimodale und adjuvante Schmerztherapien liefern.Background: It is know that non-invasive peripheral and central stimulation techniques, such as transcutaneous electrical nerve stimulation, transcranial direct current stimulation and repetitive transcranial magnetic stimulation, can reduce the perception of pain. This could be shown in both chronic pain patients and healthy subjects. The exact mechanisms underlying stimulation techniques remain unclear. However, it was found that the application over the motor cortex revealed most promising results. The role of the motor cortex and the increased excitability remain to be investigated. Hypotheses: The aim of the study was to investigate the role of the motor cortex on pain modulation. Therefore, we tested the effects of different motor, somatosensory and motor- observation tasks executed by healthy volunteers. We evaluated the effects on behavioral (pressure pain threshold) and neurophysiological (motor cortical excitability via transcranial magnetic stimulation (TMS)) outcomes. Methods: The study was conducted in a randomized, blinded and controlled (placebo- tasks) manner. Within three experiments (A-C) a total number of 85 male, right-handed, healthy volunteers were enrolled. All study visits comprised the same assessments except the intervention tasks differed among the experiments, which was accomplished with subjects’ left hand: A. 15 volunteers performed three different motor tasks including motor learning with and without visual feedback as well as simple hand movements (cross-over design); B. 40 volunteers completed either a somatosensory tasks with or without visual feedback or a task with simple somatosensory input or a placebo-task including no somatosensory demand, respectively (parallel design); C. 30 volunteers performed either a motor-observation task (hand movements) or a placebo-task (movement of geometrical figures) (parallel design). The study involved the assessment of pressure pain threshold of both hands and the evaluation of cortical excitability via TMS (resting motor threshold (RMT), motor evoked potential (MEP), intracortical facilitation (ICF), short intracortical inhibition (SICI), and cortical silent period (CSP)). Data analyses included ANOVAs of pain thresholds and TMS-assessments as well as post-hoc t-tests. Results: The tasks tested induced hand-specific effects. They showed a significant increase in pressure pain threshold of the left target hand, which reflects a reduced perception of pain. In contrast, pressure pain threshold significantly decreased in the right hand indicating elevated pain perception. Placebo-tasks remained unchanged. ANOVA of TMS-assessments showed a significant difference among the three motor tasks. Only the task with simple hand movements significantly increased motor-cortical excitability, whereas the motor learning tasks did not. The observation of hand movements also resulted in significantly increased cortical excitability. In contrast, somatosensory tasks significantly reduced cortical excitability. Discussion/Significance: All motor tasks similarly reduced pain perception, but they did not uniformly change cortical excitability indicating a dissociation of changes in pain threshold and motor-cortical excitability. Somatosensory tasks led to reduced pain perception and decreased (and not increased) excitability of the motor cortex showing that increased motor- cortical excitability is not primarily associated with task-induced pain modulation. The increased excitability of the motor cortex rather appears to be an epiphenomenon than a neurophysiological correlate of pain modulation. Moreover, results of motor tasks and motor-observation tasks suggested that the inhibitory GABAergic system may be involved in pain modulation, since these tasks showed changes in CSP, a TMS-parameter known to be mediated through the GABAergic neurotransmitter system. Identifying neuronal mechanisms of pain modulation induced by peripheral tasks may open new possibilities for multimodal and adjuvant pain therapies