Oxygen-transport in the blood and the respiratory chain: endogenous protection mechanisms against hemoglobin-toxicity and oxidative stress

Der Abbau von Glukose unter Verbrauch von Sauerstoff und die damit erfolgende chemische Energieumwandlung ist der wichtigste Stoffwechselprozess im menschlichen Körper und Grundlage unseres Lebens. Die ertragreichsten Schritte dieses Prozesses laufen in spezialisierten Kompartimenten fast jeder Zelle ab, den Mitochondrien. Hier befindet sich die sogenannte Atmungskette für die „innere Atmung“. Zu den einzelnen Zellen gelangt Sauerstoff mit Hilfe des Blutkreislaufs. Der Transport im Blut erfolgt dabei durch Erythrozyten. Dies sind Zellen, die über das in ihnen enthaltene Hämoglobin reversibel Sauerstoff binden können und auf diese Weise den Sauerstoff in den Lungen, dem Organ der „äußeren Atmung“, aufnehmen und in das Kapillarsystem jedes Gewebes transportieren. In der vorliegenden Synopsis sind grundlagenwissenschaftliche Arbeiten zusammengefasst, die sich mit Komplikationen des intravasalen und intrazellulären Sauerstofftransports beschäftigen. Weiterhin wurde die Funktion einiger körpereigener Proteine untersucht, die regulatorisch in diese Pathomechanismen eingreifen können. Möglicherweise besitzen sie therapeutisches Potential, um spezifische, mit dem Sauerstofftransport assoziierte Komplikationen im menschlichen Organismus zu verhindern. Die Untersuchungen mit Hilfe verschiedener Tiermodelle konnten zeigen, dass eine Transfusion mit prolongiert gelagerten Erythrozytenkonzentraten im Vergleich zur Transfusion frischer Erythrozytenkonzentrate aufgrund einer ausgeprägten intravasalen Hämolyse mit einer höheren Mortalität, vermehrter Inflammation, ausgeprägter Nierenschädigung und einem pulmonalarteriellen Blutdruckanstieg assoziiert war. Gleichzeitig konnte mit dem Hämoglobin-Binder Haptoglobin ein endogenes Protein identifiziert werden, das bei Mäusen mit gesundem Endothel therapeutisch genutzt werden konnte, um den Hämoglobin-assoziierten Hypertonus zu verhindern. Weiterhin konnte die Therapie mit Haptoglobin den durch zellfreies Hämoglobin verursachten Nierenschaden verhindern. Haptoglobin und das Häm- Bindeprotein Hemopexin zeigten protektive Effekte auf das Überleben und die Inflammationsreaktion bei Mäusen, die nach zweistündigem, hypotensivem hämorrhagischem Schock eine Massivtransfusion von prolongiert gelagerten Erythrozytenkonzentraten erhielten. In weiteren Untersuchungen konnte demonstriert werden, dass freies Eisen als weiteres Erythrozytenzerfallsprodukt über eine verstärkte Produktion von reaktiven Sauerstoffmetaboliten in den Mitochondrien die Inflammationsantwort von Immunzellen nach Stimulation mit Lipopolysaccharid massiv steigerte. Die Atmungskette in den Mitochondrien ist die Hauptquelle für die Produktion von reaktiven Sauerstoffradikalen bei oxidativem Stress. Mit den Uncoupling Proteinen existieren induzierbare Membrankanäle, die über eine Entkopplung der inneren Atmung die Produktion der reaktiven Sauerstoffradikale reduzieren können. Die weiteren Untersuchungen in Tiermodellen, in denen chronische Alkoholaufnahme oxidativen Stress induzierte, zeigten, dass im Gehirn die Produktion der Uncoupling Proteine UCP-2 und UCP-4 signifikant gesteigert wurde. In Organen, die eine hohe Expression von UCP-2 unter physiologischen Bedingungen aufwiesen, geschah dies hingegen nicht. Im Rahmen der hier zusammengefassten Arbeiten konnte das Verständnis über körpereigene Proteine, die protektiv gegenüber der Bildung von reaktiven Sauerstoffverbindungen in den Mitochondrien wirken sowie über zwei weitere endogene Proteine, die Nebenwirkungen der Erythrozytenzerfallsprodukte Hämoglobin und Häm verhindern, erweitert werden. Auch wenn die organspezifische Wirkung und selektive Aktivierung der Uncoupling Proteine weitere grundlagenwissenschaftliche Aufklärung erfordert, so konnten andererseits mit Haptoglobin und Hemopexin zwei vielversprechende Kandidaten identifiziert werden, die möglicherweise auch beim Menschen ein hohes therapeutisches Potential aufweisen, um mit Hämolyse vergesellschaftete Komplikationen zu therapieren oder zu verhindern. Dies kann nicht nur relevant sein für Patienten mit genetisch determinierten hämolytischen Erkrankungen, wie der Sichelzellkrankheit oder den Thalassämien, sondern neben der Malaria auch in vielen relevanten intensivmedizinischen Situationen wie der Transfusion prolongiert gelagerter Erythrozytenkonzentrate, nach prologiertem kardiopulmonalem Bypass, in der Sepsis oder bei einem schweren ARDS.The current synopsis addresses experimental studies on the intravasal and intracellular oxygen-transport. In different animal models, transfusion of red blood cell concentrates that were stored for prolonged periods of time was associated with increased mortality, increased renal damage and inflammation and an increase in pulmonary and systemic arterial pressure compared to transfusion of fresh red blood cells. Treatment with the endogenous hemoglobin-scavenger haptoglobin could prevent hemoglobin-associated hypertension. In addition, haptoglobin therapy was found to prevent renal damage after hemorrhagic shock and transfusion of red blood cell concentrates stored for prolonged intervals. Furthermore, treatment with haptoglobin or the endogenous heme-scavenger hemopexin ameliorated mortality after two hours of murine hemorrhagic shock and resuscitation with red blood cell concentrates stored for prolonged intervals. Additional studies demonstrated that free iron, which is frequently released in situations of acute or chronic hemolysis, was able to increase the inflammatory response of immune cells after treatment with LPS and led to an increased production of reactive oxygen species in the mitochondria. The major source of reactive oxygen species production in situations of oxidative stress is located in the respiratory chain of the inner mitochondrial membrane. Uncoupling proteins are known to uncouple the proton gradient of the inner mitochondrial membrane with a consecutively reduced production of reactive oxygen species. Chronic alcohol consumption was found to be associated with increased production of uncoupling proteins UCP-2 and UCP-4 in the rat brain. The organ-specific action and selective activation of UCP-2 and UCP-4 is subject of ongoing research. However, with haptoglobin and hemopexin there are already two promising candidates that should be evaluated in clinical studies for therapy of hemolysis-associated complications. This might include the pathophysiology associated with sickle cell disease, thalassemia, malaria, sepsis and ARDS or after therapeutic interventions such as blood transfusions with old red blood cell concentrates, cardiopulmonary bypass or extracorporeal membrane oxygenation