Innovative therapeutic approaches in transplant immunology

Titel und Inhaltsverzeichnis 1. Einleitung und Problemstellung 3 2. Einfluß der heterologen Immunität auf die Toleranzinduktion 6 3. Überwindung der initialen Immunbarriere in der Xenotransplantation 11 4. Antiinflammatorische Immunsuppression in der Dünndarmtransplantation 15 5. Diskussion 21 6. Zusammenfassung 29 7. Themenbezogene eigene Publikationen 31 10. Literatur 35Mit klinisch wissenschaftlichen Beiträgen zu den Bereichen der Toleranzinduktion, der Xenotransplantation und der Dünndarm- und Multiviszeraltransplantation werden in der vorliegenden Habilitationschrift Arbeiten zu drei innovativen Bereichen der Transplantationsimmunologie und -medizin präsentiert. Die wissenschaftlichen Arbeiten zur Rolle der heterologen Immunität in der Toleranzinduktion zeigten deutlich, daß auf dem Weg zur operationalen Toleranz, d.h. der Organakzeptanz ohne chronische Immunsuppression, verschiedene Hindernisse, u.a. das immunologische Gedächtnis des menschlichen Immunsystemss, zu überwinden sind. Als eine spezielle Facette wurde der Einfluß der heterologen Immunität in einem potentiell klinisch relevanten Toleranzinduktionsmodell untersucht. Die weitere Entwicklung der klinischen Toleranzinduktion wird maßgeblich davon abhängen, ob es gelingt solche Hindernisse zu beseitigen, ohne dem Empfänger eines Transplantates unzumutbare gesundheitliche Belastungen aufzubürden. In den Überlegungen zur Überwindung des Spenderorganmangels spielt der zweite Schwerpunkt dieser Arbeit, die Xenotransplantation, bereits seit den Anfängen der Organtransplantation eine wesentliche Rolle. Obwohl die Entwicklung transgener Spendertiere ein wesentlicher Fortschritt zur Überwindung der hyperakuten xenogenen Abstoßung darstellt, wurden bisher keine wesentlichen Fortschritte im Langzeit- Xenotransplantatüberleben erzielt. Neben physiologischen Inkompatibilitäten sind v.a. die nach der humoral induzierten hyperakuten Abstoßung auftretenden zellulären Xenoimmunreaktionen durch konventionelle Immunsuppressiva nicht ausreichend beherrschbar. Fortschritte in der Toleranzinduktion gegenüber Allotransplantaten könnten auch gleichzeitig einen Schlüssel zur Weiterentwicklung der klinischen Xenotransplantation darstellen. Im Rahmen der Etablierung des Dünndarmtransplantationsprogrammes der Charité konnte die klinische Machbarkeit diese Verfahrens reproduziert werden. Mit der beschriebenen erstmaligen Einführung der TNF-? - Inhibitoren in die klinische Immunsuppression könnte eine wesentliche Verbesserung in der Therapie der refraktären Organabstoßung und der Behandlung chronischer Transplantatschädigungen nach Dünndarmtransplantation erreicht werden. Dies wäre v.a. unter dem Eindruck hoher Transplantatverlustraten durch therapieresistente Rejektionen und chronische Abstoßungen bzw. chronisches Transplantatversagen von Bedeutung.Including clinical and scientific contributions to the fields of tolerance induction, xenotransplantation, and intestinal and multivisceral transplantation, this manuscript presents scientific work from three innovative fields in transplant immunology and transplant medicine. The scientific work regarding the role of heterologous immunity in tolerance induction clearly showed that various obstacles, such as immunological memory, have to be overcome on the way to operational tolerance, i.e. long-term graft survival without chronic immunosuppression. As one special problem, the influence of heterologous immunity on a potentially clinical relevant tolerance induction model was investigated. The further development of clinical tolerance induction will essentially depend on the ability to surmount such obstacles without burdening patients with unreasonable risks. The second focus of this manuscript, xenotransplantation, plays a major role in the considerations on overcoming the lack of deceased donors since the early beginnings of organ transplantation. Although the development of transgenic donor animals represents a major step forward to avoid hyperacute xenogeneic rejection, no major advances in long-term xenograft survival have been achieved. Besides physiological incompatibilities, cellular xenoimmune responses, which may occur after hyperacute humoral rejection, do not respond to conventional immunosuppression sufficiently. Progress in tolerance induction against allografts my also be a key to the further development of clinical xenotransplantation. Along with the establishment of the intestinal transplant program at the Charité, the clinical practicability of this procedure was reproduced. With the first description of the application of TNF-? - inhibitors as immunosuppressants in organ transplantation, a major improvement in the therapy of refractory organ rejections and chronic allograft alterations after intestinal transplantation may be achieved, thus potentially lowering the high rates of organ failure due to severe rejections and chronic allograft failure