Synthesis of onocerane triterpenoids and spongidine alkaloids

Der erste Teil dieser Arbeit beschreibt die Synthesen von Cupacinoxepin und Onoceranoxid. Cupacinoxepin wurde 2006 aus Cupania cinerea isoliert und weist eine moderate biologische Aktivität gegenüber dem Malariaerreger Plasmodium falciparum auf. Eine konvergente Syntheseroute wurde ausgehend von (+) Sclareolid und Geraniol entwickelt. Als Schlüsselreaktion für die Synthese wurde eine bioinspirierte Epoxypolyenzyklisierung zum Aufbau der pentazyklischen Struktur untersucht. Die Epoxypolyenzyklisierung führte neben dem gewünschten Produkt auch zur Bildung eines Nebenproduktes. In Zusammenarbeit mit der Arbeitsgruppe von Tantillo wurde die Epoxypolyenzyklisierung mittels computerchemischer Methoden untersucht und es wurde eine Hydroxygruppen-assistierte 1,2 Hydridverschiebung als Hauptursache für die Bildung des Nebenproduktes identifiziert. Weiterhin wurde in Zusammenarbeit mit der Arbeitsgruppe von Sato entdeckt, dass die Terpenzyklase BmeTC die Epoxypolyenzyklisierung durchführt und die Bildung des Nebenproduktes unterdrückt. Die Zielverbindungen Cupacinoxepin und Onoceranoxid wurden ausgehend vom gewünschten Zyklisierungsprodukt in einer beziehungsweise zwei Stufen synthetisiert. Im zweiten Teil der Arbeit wurden die Synthesen der Naturstoffe Spongidin A, D und Petrosaspongiolid L untersucht. Spongidin A und D weisen entzündungshemmende Eigenschaften und Petrosaspongiolid L zytotoxische Eigenschaften gegenüber dem nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom NSCLC-N6 auf. Ausgehend von (+)-Sclareolid und einem Aminopyridin wurde eine konvergente Syntheseroute entwickelt. Eine Wasserstoffatomtransfer-initiierte Minisci-Reaktion wurde als Schlüsselschritt zum Aufbau der tetrazyklischen Struktur verwendet. Das erhaltene Produkt wurde in ein fortgeschrittene Syntheseintermediat umgewandelt, welches bereits von Basabe und Mitarbeitern für die Synthesen von Spongidin A und D genutzt wurde. In der längsten linearen Sequenz wurde die Anzahl der Reaktionsschritte von 22 auf 6 Stufen reduziert und die Ausbeute von 3% auf 12% gesteigert. Ebenfalls wurde der Methylester von Petrosaspongiolid L synthetisiert.The first part of this thesis describes the syntheses of cupacinoxepin and onoceranoxide. Cupacinoxepin was isolated from Cupania cinerea in 2006 and has a moderate biological activity against the malaria parasite Plasmodium falciparum. A convergent synthetic route was developed, starting from (+) sclareolide and geraniol. As a key step in the syntheses, a bioinspired epoxypolyene cyclization was investigated to construct the pentacyclic structure of the target triterpenoids. The epoxypolyene cyclization led to the formation of the desired cyclization product and a side product. In collaboration with the working group of Tantillo, the epoxypolyene cyclization was investigated using DFT computations and a hydroxy-assisted 1,2-hydride shift was identified as the major cause of side product formation. Furthermore, in collaboration with the working group of Sato, the epoxypolyene cyclization was carried out with the terpene cyclase BmeTC and the formation of the side product was suppressed. The desired cyclization product was further transformed into cupacinoxepin and onoceranoxide. In the second part of the thesis, the syntheses of spongidines A, D, and petrosaspongiolide L were investigated. Spongidines A and D possess anti-inflammatory properties and petrosaspongiolide L shows cytotoxic properties against the non-small-cell lung cancer cell line NSCLC-N6. Starting from (+) sclareolide and an aminopyridine, a convergent synthetic route was developed. A hydrogen atom transfer-initiated Minisci-reaction was used as a key step to construct the tetracyclic structure of the natural products. This tetracyclic structure was converted to the advanced synthetic intermediate, which was used by Basabe and coworkers for the syntheses of spongidines A and D. In the longest linear sequence, the number of reaction steps could be reduced from 22 to 6 and the yield was increased from 3% to 12%. Furthermore, petrosaspongiolide L methyl ester was synthesized