Method development in animal models based on catheter interventions and cardiac magnetic resonance imaging

In dieser Habilitationsschrift werden Arbeiten präsentiert, in denen Methoden entwickelt wurden, die der Diagnostik oder Therapie angeborener Herzfehler dienen können. Nach theoretischer Vorüberlegung und Planung wurden die Methoden am Tiermodell entwickelt und in einigen Bereichen bis zur Anwendung am Menschen weiterverfolgt. Dadurch werden die Methoden translational in dem eingangs beschriebenen Sinne (Block 1): als Verbindung von biomedizinischer Grundlagenforschung, Arzneimittel- oder Medizinproduktentwicklung, (prä-)klinischer Forschung und ärztlicher Anwendung. Jede der entwickelten Methoden hat die Anwendung bei Patienten mit kardiovaskulären Erkrankungen zum Ziel. Es werden Arbeiten zu den drei großen Bereichen des Herz-Kreislauf- Systems vorgestellt: Myokard, Klappen und Gefäße Am intensivsten wird das Myokard bearbeitet (hier werden die für diese Habilitation berücksichtigten Arbeiten präsentiert): die Myokardperfusion, die Myokardarchitektur, myokardiale Druck-Volumen-Beziehungen und das myokardiale Reizleitungssystem. Durch Koronarkatheterisierung und MRT-Analyse von Signalintensitätskurven wird eine neue Methode der Quantifizierung des regionalen myokardialen Blutflusses [63] entwickelt. Die Auswirkungen des pathologischen myokardialen Blutflusses bei Patienten mit Bland-White-Garland-Syndrom (ALCAPA) werden mittels kernspintomographischer Messungen im Median knapp 11 Jahre nach definitiver operativer Versorgung mittels Re-Insertion der linken Koronarartierie untersucht.[64] Die Veränderungen der Myokardarchitektur hinsichtlich des Arrangements von Kardiomyozyten und extrazellulärer Matrix unter Nachlasterhöhung werden analysiert und die Entstehung des Ungleichgewichtes zwischen quer und helikal verlaufenden Kardiomyozytenaggregaten beleuchtet.[36,37] An der Entstehung des Ungleichgewichtes sind chronische Veränderungen der Druck-Volumen-Beziehungen des Herzens wesentlich beteiligt. Hierzu wird eine Methode der MR-Katheterisierung vorgestellt, um Druck- Volumen-Kurven zu erzeugen und daraus die endsystolische, aber auch enddiastolische Druck-Volumen-Relation zu bestimmen.[38,39,65] Diese geben Auskunft über die systolische Kontraktilität und die diastolische Ruhedehnungskurve (Compliance) des Myokards. Nach Etablierung am Tiermodell wurde die Methode im Menschen angewendet. Hier wurden zusätzlich die Auswirkungen von Kollateralfluß und pulmonalem Gefäßwiderstand im Univentrikel untersucht.[39] Zuletzt wird das myokardiale Reizleitungssystem in Form zweier Arbeiten zu neuen epikardialen Schrittmacherkonzepten bearbeitet: Erstens die Verwendung bipolarer temporärer Elektroden im unipolaren Modus zur Überbrückung postoperativer Reizleitungsstörungen [43] und zweitens die transkutane epikardiale Implantation von Schraubelektroden zur definitiven Schrittmacherversorgung bei Kindern mit komplexer Herzanatomie unter Vermeidung des transvenösen Zugangsweges.[44] Im Bereich der Herzklappen befasste sich der Autor mit seiner Arbeitsgruppe mit der Züchtung und dem interventionellen Ersatz von Segelklappen. Aufgrund der Erkenntnis, dass derzeitige xenogene Herzklappen sämtlich infolge einer langsam verlaufenden Immunreaktion degenerieren, wurde in einem europäischen Konsortium eine Pulmonalklappe aus autologen bzw. homologen vaskulären Fibroblasten auf einem Scaffold aus PGA/P4HB durch tissue engineering gezüchtet. Die auf einem selbstexpandierenden Nitinolstent gezüchtete Klappe wurde dezellularisiert und dadurch haltbar gemacht. Unter Verwendung eines eigens dafür entworfenen und hergestellten Ablagesystems [46, 66] wurde die Klappe transjugulär implantiert. Die Langzeitergebnisse über ein Jahr zeigen ein hervorragendes Öffnungs- und Schlussverhalten sowie Freiheit von Verkalkung und Thrombosierung und eine komplette Endothelialisierung. Aus dem Gebiet der herznahen Gefäße werden zwei Arbeiten vorgestellt. Beide beschäftigen sich mit dem Ersatz einer operativen Methode durch eine katheterinterventionelle im Bereich der mehrstufigen Palliation von univentrikulären Herzfehlern: die erste Arbeit zeigt die minimal-invasive Anlage eines aorto-pulmonalen Shuntes [54], die zweite demonstriert die interventionelle Schaffung einer Glenn- Anastomose.[55] Die vorliegende Synopsis von Arbeiten zeigt, dass Tiermodelle trotz zunehmender Anwendung digitaler Simulationsmodelle in der Translation kernspinunterstützter Herzkatheter-Interventionen weiterhin benötigt werden. Die Methodenentwicklung erfordert als letzten Schritt vor der Anwendung am Menschen die Validierung in einem möglichst menschennahen Organismus mitsamt seinen Stoffwechsel- und Immunprozessen. Eine methodische Verbesserung bestehender Interventionen oder der Ersatz operativer Methoden für Patienten mit angeborenen Herzfehlern werden angestrebt, um die diagnostische Aussagefähigkeit zu erweitern oder neue therpeutische Möglichkeiten zu schaffen. Ziel ist das bestmögliche Wachstum von Myokard, Herzklappen und Gefäßen unter Vermeidung von Re-Operationen und die Prävention von Langzeitfolgen für die Patienten.This professorial dissertation summarizes original research work on the development of new diagnostic and therapeutic methods in congenital heart defects. These methods were theoretically planned for and actually conducted in large animal models but also pursued to appilation in patients. By this these methods became translational in the sense of combining biomedical basic research, medicinal product development, conduction of preclinical trials and finally application in patients. This research summary considers three major aspects of the cardiovascular system: the myocardium, heart valves and large vessels. The main body of the professorial dissertation focuses on the myocardium: myocardial perfusion, myocardial architecture, myocardial pressure-volume-relation and the electrical stimulation of the myocardium. By catheter occlusion and reperfusion of the coronary arteries with simultaneous MRI analysis of the signal intensity curves of an intravascular contrast agent a new method for the quantification of regional myocardial blood flow was established. [63] The long-term impact of pathologic myocardial blood flow in patients suffering from Bland-White-Garland (ALCAPA) syndrome is evaluated by cardiac magnetic resonance imaging 11 years after re-establishment of orthograde coronary blood flow in the largest cohort of direct re-insertion of the left coronary artery. [64] Changes in the architectural arrangement of cardiomyocytes and extracellular matrix are analysed during elevated afterload and the imbalance between intruding and helically oriented aggregates of cardiomyocyte are investigated. [36,37] That imbalance is provoked by chronically altered pressure-volume-relations of the ventricles. For the measurement of even right ventricular systolic and diastolic pressure-volume- relations a novel MRI catheterization method is introduced [38,39,65], which describes ventricular systolic contractility and diastolic compliance. After proof in an animal model the pressure-volume-relations were successfully measured along with collateral flow and pulmonary vascular resistance in patients of univentricular morphology.[39] Electrical stimulation of the myocardium in patients with congenital heart defects was in the focus of utilizing bipolar electrodes in a unipolar mode to cope with arrhythmias after cardiac surgery. [43] For patients with complex cardiac anatomy lacking transvenous access a novel epicardial lead implantation method is presented. [44] Regarding heart valves the author published articles about tissue engineered manufacturing and catheter based implantation of semilunar valves. Substantiated by the knowledge that all current xenogenic valve prostheses gradually degrade, an international consortium grew tissue engineered homologous heart valves derived from sheep fibroblasts on a PGD/P4HB scaffold. The valve was subsequently sewn into a nitinol stent and decellularized. By such an off-the-shelf product was made available. A delivery catheter system was custom-made by the author´s working group and successfully used for transjugular valve deployment. [46, 66] One year follow-up showed superb opening and closing behavior of the valve, freedom from calcification, no thrombus formation and complete endotheliazation. In the field of large vessels two original articles are presented both dealing with a replacement method of a surgical step of the Fontan procedure by transcatheter means. The first article describes the minimally invasive establishment of an aorto- pulmonary shunt in univentricular morphology [54], the second work demonstrates transcatheter creation of the upper cavo-pulmonary Glenn anastomosis. [55] In conclusion, the presented synopsis of original research work reveals that animal models are still needed in translation of novel MRI supported catheter interventions, despite incremental use of digital simulation methods. As one last step before first-in-human use the translation of new methods demands preclinical validation in animals including live metabolic and immunologic responses. The goal is methodical improvement of existing catheter interventions or replacement of surgical procedures in order to increase diagnostic quality and information and to create new treatment options for patients with congeital heart defects. Best possible growth of myocardium, heart valves and vessels shall be achieved while avoiding re- interventions to foster good long-term outcome