Molecular links between obesity and insulin resistance

Die hypothalamische Regulation des Körpergewichtes wird durch Signale aus der Peripherie, wie Ghrelin und Insulin, modifiziert. Wir sahen eine direkte Beeinflussung dieser beiden peripheren Signale. Hohe Insulinspiegel bewirkten einen Abfall von Ghrelin. Als eine Folge des Übergewichts kommt es häufig zu Insulinresistenz, einem Risikofaktor für Typ 2 Diabetes mellitus. Insulinresistenz hatte mit einer aktivierten Entzündungsreaktion assoziiert werden können. Beim Menschen kann durch eine Lipidinfusion eine Insulinresistenz induziert werden. Wir konnten zeigen, daß durch eine Vorbehandlung mit dem anti-inflammatorischen Medikament Acetylsalicylsäure, diese lipid-induzierte Insulinresistenz um ca. 30% vermindert werden kann. Dies unterstützt die Annahme, daß die aktivierte Entzündungsreaktion ursächlich mit Insulinresistenz zusammenhängt. Im Rahmen der aktivierten Entzündungsreaktion hatten erhöhte IL-6 Spiegel gezeigt werden können. Da ein Polymorphismus im IL-6 Promotor (C-174G) mit den IL-6 Spiegeln assoziiert werden konnte, hatten wir an einer Fall-Kontroll-Studie innerhalb der EPIC- Potsdam Kohorte (n= 27548) untersucht, ob dieser Polymorphismus mit dem Risiko für Typ 2 Diabetes assoziiert ist. Wir fanden eine Modifikation des BMI Effektes auf das Diabetes Risiko abhängig von diesem Promotorpolymorphismus. Vor einer abschließenden Beurteilung sind jedoch weitere Untersuchungen an noch größeren Kohorten notwendig. Bei Frauen mit polyzystischem Ovarsyndrom hatte ein Zusammenhang zwischen Insulinresistenz und Hyperandrogenämie gezeigt werden können. Noch ist die Richtung dieses Zusammenhangs nicht ganz klar. Wir hatten eine Interaktion zwischen den Testosteronspiegeln und dem CAG Repeat Polymorphismus im Exon 1 des Androgenrezeptors im Hinblick auf Insulinresistenz gesehen. Diese Interaktion würde für einen Effekt der Hyperandrogenämie auf Insulinresistenz sprechen. Wegen des erhöhten Diabetesrisikos wird Frauen mit polyzystischem Ovarsyndrom ein regelmäßiges Diabetes-Screening empfohlen. Wir fanden die Nüchternglukose bei diesen Frauen ungeeignet zum Diabetes-Screening, so daß stets ein oraler Glukosetoleranztest durchgeführt werden sollte. Die Anzahl notwendiger Glukosetoleranztests ließe sich jedoch durch einfache Entscheidungsbäume reduzieren. So erlaubt bereits der sehr einfache Entscheidungsbaum aus BMI und Hüftumfang fast 25% der oralen Glukosetoleranztests einzusparen.The hypothalamic regulation of body weight is modulated by peripheral signals like ghrelin and insulin. We found a direct interaction between these two peripheral signals. High insulin caused a decrease in ghrelin concentration. Insulin resistance, a risk factor of type 2 diabetes, is a common consequence of obesity. Insulin resistance has been associated with activated inflammatory processes. In humans, insulin resistance can be induced by lipid infusion. We found that pretreatment with the anti-inflammatory drug acetylsalicylic acid diminishes this lipid-induced insulin resistance by about 30%. This further supports the assumption that the activated inflammation causes insulin resistance. Increased levels of IL-6 have been described during these activated inflammatory processes. Since a polymorphism within the IL-6 promoter (C-174G) has been associated with the IL-6 levels we further addressed in a nested case-control study within the EPIC-Potsdam cohort (n= 27548), whether this polymorphism is associated with diabetes risk. We found a modification of the BMI effect on insulin resistance by this polymorphism. However, before the impact of this interaction on diabetes risk can be fully interpreted further studies with even larger cohorts are necessary. In women with the polycystic ovary syndrome a relation between insulin resistance and hyperandrogenemia has been shown. However, it is not yet clear whether insulin resistance causes hyperandrogenemia or vice versa. We described an interaction between testosterone levels and the CAG repeat polymorphism within the exon 1 of the androgen receptor with respect to insulin resistance. Such an interaction points to the assumption of a causal effect of hyperandrogenemia on insulin resistance. Due to the increased diabetes risk in polycystic ovary syndrome a regular screening for diabetes is recommended. We found fasting glucose inappropriate for such a diabetes screening. Therefore, regular oral glucose tolerance tests are necessary. The number of oral glucose tolerance tests necessary to detect all the women with impaired glucose metabolism could be reduced by a screening approach using decision trees. Even a simply to perform decision tree based on BMI and waist circumference only would reduce the number of oral glucose tolerance tests by about 25%