Side effects of ART in the first six month in a peripheral region in west Uganda

Ende 2007 waren weltweit ca. 33 Millionen Menschen mit HIV infiziert. Zwei Drittel der Infizierten lebten in Afrika südlich der Sahara. Die Weltgesundheitsorganisation (WHO) strebt langfristig einen universellen Zugang zu einer antiretroviralen Therapie (ART) an und hat Richtlinien für die ART in Ländern mit limitierten Ressourcen erstellt. Eine ART zeigt in vielen Fällen Nebenwirkungen. Dazu liegen in Afrika südlich der Sahara bisher nur wenige Untersuchungen vor, denn ein Großteil der Studien zu ART wurde in urbanen Bereichen durchgeführt. 85% der afrikanischen Bevölkerung lebt jedoch in ländlichen Gebieten. In der vorliegenden Untersuchung sollten deshalb Nebenwirkungen einer ART während der ersten sechs Monate in einer ländlichen Region Ugandas untersucht werden. Die Patientenkohorte wurde im Rahmen eines PMTCT-Programms (Prevention of mother to child transmission of HIV) in einer ländlichen Region im Westen Ugandas rekrutiert. Die ART bestand aus Efavirenz, Zidovudin und Lamivudin. Zu Monat eins, zwei und sechs wurden Patienten nach einem festgelegten Schema klinisch untersucht und es wurden Laboruntersuchungen durchgeführt. Klinische Symptome und pathologische Laborwerte wurden entsprechend einer Klassifizierung des National Institute of Allergy and Infectious Diseases als Nebenwirkungen in Schweregrade von 1-4 eingeteilt. Darüber hinaus wurde untersucht, inwieweit geschlechtsspezifische Unterschiede, die gesundheitliche Ausgangslage und eine Prophylaxe mit Cotrimoxazol mit dem Auftreten von Nebenwirkungen zusammenhängen. 99 Patienten erhielten eine ART. Zu Monat eins wurden 95 Patienten untersucht, zu Monat zwei 88 und zu Monat sechs 83 Patienten. 43% der Patienten waren Männer und 57% Frauen. Der Altersdurchschnitt lag bei 33 Jahren, wobei Männer signifikant älter waren. 75% der Patienten waren zu Therapiebeginn bereits im Stadium AIDS und die mediane Viruslast betrug 107000 Kopien/ml. Zu Therapiebeginn lag die CD4-Zellzahl im Mittel bei 161/μl mit einer signifikant niedrigeren CD4-Zellzahl bei Männern. 82% der Patienten hatten bereits vor Therapiebeginn klinische Symptome und Beschwerden. 16 (16%) der 99 Patienten führten die Therapie nicht bis zu Monat 6 durch. Bei diesen Patienten traten Nebenwirkungen weder häufiger noch in schwererer Ausprägung als bei den anderen Patienten der Therapiekohorte auf, so dass nicht davon auszugehen ist, dass Nebenwirkungen der Grund für den Therapieabbruch darstellten. Zu Monat eins traten bei insgesamt 88% der Patienten Nebenwirkungen auf (Schwindel 59%, gastrointestinale Intoleranz 46%, Kopfschmerzen 38%, Neutropenie 27%, Anämie 14%). Bei 13% handelte es sich dabei um schwere Nebenwirkungen von Grad 3 oder 4. Nach zwei Monaten wurden bei 85% der Patienten Nebenwirkungen festgestellt (gastrointestinale Intoleranz 22%, Kopfschmerzen 22%, Schwindel 16%, Neutropenie 19%, Anämie 16%), bei 16% waren dies schwere Nebenwirkungen. Nach sechs Monaten wiesen 84% (Kopfschmerzen 31%, gastrointestinale Intoleranz 22%, Polyneuropathie 18%, Neutropenie 25%) der Patienten Nebenwirkungen auf, davon 15% schwere Nebenwirkungen. Dabei wurden die häufigsten Nebenwirkungen Schwindel und gastrointestinale Intoleranz - auch in schwerer Ausprägung - meist als transiente Symptome beobachtet. Frauen hatten insgesamt häufiger Nebenwirkungen als Männer (p= 0,02). Bei Männern traten signifikant häufiger die Symptome „Schwäche“ (p= 0,02) und „andere Erkrankungen und Symptome“ (p= 0,03) auf. Schwere klinische Nebenwirkungen von Grad 3 oder 4 traten bei keinem Patienten zu mehr als einem Untersuchungszeitpunkt auf und waren insgesamt im Behandlungsverlauf rückläufig. Schwer ausgeprägte Laborveränderungen traten bei sieben Patienten zu jeweils zwei Zeitpunkten auf, erforderten aber bei keinem Patienten einen Therapieabbruch. Bei Patienten mit einer Cotrimoxazol Prophylaxe traten Anämien zu Monat eins und zwei, Neutropenien zu Monat zwei und eine GGT-Erhöhung zu Monat sechs signifikant häufiger auf (jeweils p= 0,02/p= 0,03). Eine Cotrimoxazol Prophylaxe erhöhte damit nur vorübergehend die Wahrscheinlichkeit für das Auftreten einer Anämie und Neutropenie. Patienten, die bereits zu Therapiebeginn schwerer krank und im Vollstadium AIDS waren bzw. eine sehr geringe CD4-Zellzahl hatten, zeigten nicht häufiger klinische Nebenwirkungen als Patienten, die zu Beginn der ART noch kein AIDS hatten. Zwischen der gesundheitlichen Ausgangslage bzw. dem Vorliegen einer AIDS Erkrankung vor Therapiebeginn und der Häufigkeit von laborchemischen Nebenwirkungen über den Untersuchungszeitraum gab es nur eine vorübergehende (Monat 1 und Monat 2, nicht mehr Monat 6) Änderung des roten Blutbildes (Verringerung der Erythrozytenzahlen, des Hämoglobins und Hämatokrits). Eine Abnahme bzw. Verbesserung der Symptome/Erkrankungen “Hypersensitivität“, „andere Hauterkrankungen“, „andere Infektionen“, „andere Erkrankungen“ sowie ein signifikanter Anstieg der Thrombozytenwerte über den Untersuchungszeitraum wurden festgestellt. Diese Untersuchung zeigt, dass bei den Patienten ähnliche Symptome und Beschwerden unter ART verglichen mit Studien aus Industrieländern und anderen Ländern südlich der Sahara auftraten. Es kann deshalb von einem ähnlichen Nebenwirkungs-Profil ausgegangen werden. Allerdings traten Nebenwirkungen bei den Patienten aus West-Uganda insgesamt sehr viel häufiger auf. Zu berücksichtigen ist dabei aber, dass 82% der Patienten bereits vor Einnahme der ART unter klinischen Symptomen litten. Patienten in Regionen mit begrenzter Gesundheitsversorgung, wie hier in Ostafrika, beginnen eine ART häufig bei fortgeschrittener Erkrankung und in schlechterem Gesundheitszustand und benötigen häufiger eine Prophylaxe gegen opportunistische Erreger als Patienten in Industrienationen. Es ist daher von großer Bedeutung, dass diese Faktoren in der vorliegenden Untersuchung keinen starken Einfluss auf die Nebenwirkungen einer ART hatten. Für eine gute Medikamentenädherenz ist es von großer Wichtigkeit, die Patienten vor Behandlungsbeginn umfassend über Wirkungen und Nebenwirkungen der ART aufzuklären. Insbesondere die Aufklärung darüber, dass bestimmte Nebenwirkungen von nur transienter Art sind, kann die Compliance deutlich erhöhen. Die meisten Patienten nahmen die ART über den gesamten Untersuchungszeitraum ein. Offensichtlich stellt die Besserung des allgemeinen Gesundheitszustandes unter einer ART verbunden mit einem deutlichen Rückgang von begleitend auftretenden Infektionen und Erkrankungen und das insgesamt als günstig zu bewertende Nebenwirkungsprofil für die Patienten eine große Motivation zur beständigen Einnahme der ART dar.At the end of 2007 approx. 33 million people worldwide were infected with HIV. Two thirds of the infected lived in sub-Saharan Africa. The World Health Organization (WHO) is working towards achieving universal access to anti- retro-viral therapy (ART) in the long term and in this context has also issued directives for the provision of ART in countries with limited resources. Since ART is often accompanied by side effects, several studies on side effects have been conducted around the world, mainly in urban areas. However, as 85% of the African population is living in rural areas, so far only few studies have been conducted in sub-Saharan Africa. The present investigation examines side effects during the first six months of ART in a rural region of Uganda. The patient cohort was recruited from participants of a PMTCT programme (Prevention of mother to child transmission of HIV) in Fort Portal, a rural region in the west of Uganda. The delivered ART consisted of Efavirenz, Zidovudine and Lamivudine. By the end of month one, two and six respectively, patients were examined according to a previously specified pattern – both clinical examinations and lab analyses were carried out. Clinical symptoms and pathological lab values were categorized into side effects of gravity degrees 1-4, according to a classification of the National institutes of Allergy and Infectious Diseases. In addition, it was examined, to what extent sex-specific differences, the patient’s initial state of health or a prophylaxis with Cotrimoxazole affected the appearance of side effects. Over the examined period a total of 99 patients received ART in the studied programme. By the end of month one 95 patients were examined, in month two 88 patients and in month six 83 patients, as 16 out of 99 patients did not continue their therapy throughout the studied 6-months period. 43% of the all examined patients were men and 57% were women. Their average age was 33 years, with men being significantly older than women. At the beginning of the therapy, 75% of the patients had full blown AIDS and the median viral load amounted to 107000 copies/ml. The absolute CD4 cell count was on average 161/μl, although men exhibited a significantly lower CD4 cell count. 82% of all patients already showed clinical symptoms at the beginning of the therapy. Among the 16 patients that discontinued therapy during the studied 6-months period side effects neither appeared more often nor in a heavier state than for the other patients of the therapy cohort. Therefore it can be assumed that side effects did not constitute the main reason for patients’ termination of the therapy. By the end of month one a total of 88% of all patients experienced some sort of side effects, including dizziness (59% of all patients), gastrointestinal intolerance (46%), headaches (38%), neutropenia (27%), and anaemia (14%). 13% of patients suffered from severe side effects of degree 3 or 4. After two months side effects were diagnosed in 85% of patients, with the most frequent side effects being gastrointestinal intolerance (22%), headaches (22%), dizziness (16%), neutropenia (19%), and anaemia 16%). 16% of all patients complained about severe side effects. After six months 84% of all patients showed side effects, 15% of which were categorized as severe. With regard to individual side effects, headaches (31%), gastrointestinal intolerance (22 %), polyneuropathy (18%), and neutropenia (25%) constituted the most prominent ones. Throughout the study, the most frequently observed side effects, dizziness and gastrointestinal intolerance - also diagnosed in severe degrees - mostly constituted transient symptoms. Overall, women more frequently experienced side effects than men (p= 0.02). With men the symptoms "weakness" (p= 0.02) and „other illnesses and symptoms“ (p= 0.03) appeared significantly more often. No patient exhibited severe clinical side effects of degree 3 or 4 in more than one follow up visit and these severe symptoms kept decreasing over the course of treatment. Severe lab abnormalities appeared in a total of seven patients, yet no patient was required to undergo a therapy adjustment because of that. Patients also undergoing a Cotrimoxazole prophylaxis experienced a number of side effects significantly more frequently than other patients: anaemia by the end of month one and two, neutropenia after month two and a GGT rise by the end of month six (in each case p= 0.02 / p= 0.03). A Cotrimoxazole prophylaxis only temporarily raised the likelihood of anaemia and neutropenia. Patients with full blown AIDS or a very low cell number CD4 at the beginning of the therapy did not exhibit clinical side effects more often than patients who still did not have AIDS at the beginning of the ART. Between the initial health status before the beginning of therapy and the frequency of chemical side effects there was only one passing (month 1 and month 2, not anymore at month 6) change of the red blood count (reduction of the erythrocyte count, the haemoglobin and hematocrit). A decrease or improvement of the symptoms "hypersensitivity", „other skin illnesses“, „other infections“, „other illnesses“ as well as a significant increase of the thrombocyte count were observed in the course of the study. This investigation shows that patients of ART in Uganda exhibited similar symptoms and discomfort as patients observed in studies from industrial countries or other countries in sub-Saharan Africa. Therefore, it is safe to assume a similar profile of side effects. Overall however, side effects seemed to be much more frequent for patients from west Uganda than in previous studies. In this context it has to be considered however, that 82% of surveyed patients already suffered from clinical symptoms before starting the ART. Patients in regions with restricted health care, as in this East African case, typically begin ART already with an advanced illness and in overall worse health conditions and therefore more often need a prophylaxis against opportunistic infections than patients in industrial countries. Hence, it is of great importance that these factors were shown to have no strong influence on ART side effects in the study at hand. This investigation shows that extensive information of the patients about the effects and side effects of ART before the beginning of treatment is of big importance for good drug adherence. In particular the clarification about the fact that certain side effects are only temporarily can significantly increase compliance. Most patients took the ART for the whole period of the study. Obviously, the improvement of general health conditions under an ART (due to a clear decline of opportunistic infections and illnesses) and an overall bearable profile of side effects constitute a big motivation for the continuous participation in ART programmes