Impact of lifestyle and genetics factors on brain structure and function of healthy older adults and patients with mild cognitive impairment

In unserer zunehmend älter werdenden Gesellschaft nimmt die Zahl an Demenzerkrankungen rasant zu. Daher ist es von großer Bedeutung genetische und lebensstilbezogene Risikofaktoren zu identifizieren und frühzeitige Präventions- und Interventionsstrategien zu entwickeln. Die vorliegende Dissertationsschrift fasst zwei Querschnittsstudien und eine Interventionsstudie zusammen, in denen der Einfluss eines genetischen sowie eines ernährungsassoziierten Risikofaktors und der Einfluss einer multifaktoriellen Intervention auf die Gehirnstruktur und –funktion von gesunden Älteren oder Patienten mit leichten Gedächtniseinschränkungen (MCI) untersucht wurde. In der ersten Studie wurde der Einfluss des KIBRA-Genotyps auf die Lern- und Gedächtnisleistung sowie Struktur und funktionelle Konnektivität des Hippocampus von gesunden Älteren untersucht. Hierfür wurden 140 Studienteilnehmer genotypisiert, auf ihre Gedächtnisleistung getestet und erhielten eine 3-Tesla Magnetresonanztomographie (MRT). KIBRA-T-Allel-Träger zeigten gegenüber Nicht-T-Allel-Trägern eine tendenziell bessere Gedächtnisleistung und sowohl ein signifikant größeres Volumen der hippocampalen Subfelder cornu ammonis (CA)2/3 bzw. CA4/ Gyrus dentatus (DG) als auch eine bessere Mikrostruktur letzterer. Weiterhin zeigten T-Allel- Träger eine geringere funktionelle Konnektivität zwischen linkem Hippocampus und Hirnarealen außerhalb des synchronisierten Hippocampusnetzwerkes. Die Ergebnisse bekräftigen den genetischen Einfluss von KIBRA auf Hirnstruktur und -funktion, was in zukünftigen Studien berücksichtigt werden sollte. Die zweite Studie wurde zur Analyse des Zusammenhangs zwischen Vitamin-B12-Konzentration (VitB12) im normalen Bereich, Gedächtnisfunktion und Hippocampusstruktur bei MCI-Patienten durchgeführt. Hierfür wurden 100 Patienten neuropsychologisch getestet, erhielten eine zerebrale 3-Tesla MRT (n=86) und bekamen Nüchternblutproben entnommen. Im Vergleich zu MCI-Patienten mit VitB12 im oberen Normbereich wiesen Patienten mit VitB12 im unteren Normbereich eine schlechtere Lern- und Gedächtnisleistung auf. Weiterhin war ein niedrigerer VitB12-Spiegel mit einer schlechteren Mikrostruktur der CA4/DG-Subfelder assoziiert, wodurch der Einfluss von VitB12 auf die Gedächtnisleistung teilweise erklärt werden kann. Zukünftige Diagnostik- und Behandlungsstrategien sollten VitB12-Werte im aktuell unteren Normbereich bereits als pathologisch betrachten. Ziel der dritten Studie war es zu untersuchen, ob eine kombinierte Intervention mit Omega-3-Fettsäuren, körperlichem Training und kognitiver Stimulation (Zielintervention; n=13) effektiver gegenüber einer Einzelintervention mit Omega-3-Fettsäuren und Gymnastikübungen (Kontrollintervention; n=9) ist. Vor und nach sechsmonatiger Intervention erhielten 22 MCI-Patienten eine neuropsychologische Testuntersuchung, ein 3-Tesla MRT (n=20), eine Nüchternblutabnahme und eine Bestimmung vaskulärer Parameter. Es war eine Volumenreduktion der grauen Substanz im frontalen, parietalen und cingulären Cortex nach der Kontrollintervention zu verzeichnen, wohingegen nach der Zielintervention keine Veränderung bzw. sogar eine Volumenzunahme festgestellt wurde - teilweise assoziiert mit einer Verringerung der Homocysteinkonzentration. Hinsichtlich der kognitiven Leistung sowie der vaskulären und entzündungsanzeigenden Marker wurden über die Zeit keine Gruppenunterschiede gefunden. Der hier gezeigte positive Effekt einer kombinierten Intervention stellt eine vielversprechende Grundlage für größere Interventionsstudien dar.The number of patients with dementia is steadily increasing due to the aging society. Therefore, it is from great health and socioeconomic interest to identify genetic and lifestyle risk factors and to develop early preventive and interventional strategies. The present thesis comprising two cross- sectional studies and one longitudinal study addresses the impact of a genetic and a dietary risk factor and a multicomponent intervention on brain structure and function in healthy older adults or patients with mild cognitive impairment (MCI). The first study tested the impact of KIBRA genotype on learning and memory function, hippocampal structure and functional connectivity in healthy older adults. 140 subjects were KIBRA genotyped, tested for memory performance and MRI-scanned at 3-Tesla. KIBRA T-allele carriers showed a trend for better memory performance, significantly higher volumes and partly better microstructure in the hippocampus cornu ammonis (CA)2/3 and CA4/dentate gyrus (DG) subfields, compared to non-T-allele carriers. Moreover, T-allele carriers exhibited lower functional connectivity of the left hippocampus with areas outside the synchronized hippocampus network. The results support a genetic impact of KIBRA on brain structure and function that should be considered in ongoing trials. The second study determined whether vitamin B12 concentrations (VitB12) within the normal range are linked to memory function and related neuronal structures in MCI patients. 100 patients underwent fasting blood sampling, neuropsychological testing and 3-Tesla MRI (n=86). Compared to MCI patients with high-normal VitB12, patients with low-normal VitB12 showed a significant poorer learning and recognition performance and a worse microstructure of the CA4/DG region, partially mediating the effect of VitB12 on memory performance. Future diagnostic and treatment strategies that aim to raise VitB12 to high-normal concentrations should be considered. The third study aimed to elucidate potential superior effects of a six months combined intervention with omega-3 fatty acids, physical exercise and cognitive stimulation (target intervention; n=13) compared to a single intervention with omega-3 fatty acids and control exercise (control intervention; n=9). Before and after interventions, all 22 MCI patients underwent a neuropsychological testing, MRI at 3-Tesla (n=20), assessment of vascular markers and fasting blood samples. Gray matter volume of the frontal, parietal and cingulate cortex decreased after control intervention, while it was preserved or even increased after target intervention, partially associated with a decrease in homocysteine. Group differences in cognitive performance, vascular and inflammatory parameters were not observed. The beneficial effects after combined intervention provide a promising basis for larger interventional trial