Influence of an immunomodulatory treatment with GM-CSF on the concentrations of IL-17 producing Th17-cells and regulatory T-cells in patients with postoperative immunosuppression

Einleitung Die postoperative Komplikationsrate steigt mit patientenbezogenen Eigenschaften und durch extrinsische Faktoren, wie dem Ausmaß und der Dauer der Operation. Gewebsverletzungen führen zu einer komplexen Immunreaktion. Dabei kann zunächst eine pro-inflammatorische Immunantwort beobachtet werden, die anschließend in einer anti-Inflammation mündet. Patienten nach ausgedehnten Eingriffen sind mehrere Wochen hospitalisiert, zum Teil immobil und benötigen oftmals intensivmedizinisches Monitoring. Daraus resultiert ein hohes Risiko für postoperative Komplikationen, das durch eine Immundysfunktion zusätzlich erhöht wird. Ein Zusammenhang zwischen Gewebsdefekten und lymphozytären Funktionsstörungen konnte in Studien gezeigt werden, sowie, das ein Missverhältnis zwischen T-Helferzellen mit einer erhöhten Infektionsrate einhergeht. Unlängst wurde die klassische Einteilung der Helferzellen um die regulatorischen T-Zellen (Treg) und die Th17-Zellen erweitert. Der Effekt einer Therapie mit GM-CSF auf diese Zellen ist Primärziel dieser Arbeit. Methoden Untersucht wurden Patienten im Rahmen einer randomisierten kontrollierten Studie, die sich elektiv einer Pankreas- oder Ösophagusresektion unterzogen. Haupteinschlusskriterium war eine HLA-DR- Expression am ersten postoperativen Tag (POD1) von weniger als 10000 Antigenen pro Monozyt. Am Operationstag (OD) sowie an POD1-5 wurden die Anteile der Th17-Zellen und Treg ermittelt. Die Dokumentation erfolgte in einem Studienbogen (CRF) und zur statistischen Auswertung wurde SPSS© Statistics (IBM©) verwendet. Ergebnisse Insgesamt wurden 10 Patienten der Interventionsgruppe und 10 Kontrollpatienten untersucht. Hinsichtlich der Baselineparameter wurden keine signifikanten Unterschiede zwischen den Gruppen festgestellt. Am POD1 wurde in beiden Gruppen ein Anstieg der Th17-Zellen beobachtet. Eine Tendenz zu erhöhten Th17- und erniedrigten Treg-Zellen an POD2 bei GM-CSF-Patienten im Vergleich zu Placebo war nicht signifikant und auch an den anderen Tagen konnten hierfür keine signifikanten Unterschiede zwischen den Gruppen nachgewiesen werden. Das Th17-/Treg-Verhältnis war jedoch am POD2 bei der Interventionsgruppe signifikant erhöht (p=0,041), was multivariat allerdings nicht bestätigt werden konnte. Die HLA-DR-Expression stieg nach GM-CSF-Gabe im Vergleich zu Placebo an POD2 (p<0,01) und fiel ab POD3 wieder (p<0,01). Dieses Ergebnis konnte in der multivariaten Analyse bestätigt werden (p<0,0001). Außerdem konnte eine signifikant erhöhte Konzentration von IL-10 (p=0,01) nach GM-CSF-Gabe an POD2 gemessen und multivariat bestätigt werden (p<0,01). Ein Einfluss der Prüfmedikation auf das Auftreten postoperativer Infektionen oder den Genesungsprozess der Patienten konnte nicht gezeigt werden. Schlussfolgerung Die vorliegende Studie zeigte in der univariaten Analyse einen signifikanten Effekt einer Gabe von GM-CSF auf das Th17-/Treg-Verhältnis. Des Weiteren konnte ein signifikanter Einfluss von GM-CSF auf die HLA-DR-Expression und IL-10-Konzentration gezeigt werden, der multivariat bestätigt werden konnte. Um einen Effekt der immunmodulierenden Therapie auch hinsichtlich klinischer Endpunkte näher zu untersuchen, sind weitere Studien erforderlich.Background Postoperative complications are increasing with age and comorbidities. Other aggravating factors are extending of tissue damages and duration of the procedure. Damaging tissue leads to an intricate immune response starting with pro-inflammatory reactions subsequently shifting to anti-inflammation. Following major surgery patients are being hospitalized for several weeks, partially immobilized and require ICU-monitoring. This may lead to an elevated risk for postoperative complications, which is increased by a dysfunctional immune system. Several studies have shown an association between injuries and dysfunctional lymphocytes and there is evidence that an impaired relation within T-helper-cells might increase infection rates. The effect of GM-CSF treatment on Treg and Th-17 cells, which were discovered as new lineages within T-Helper cells, and their reaction to major surgery is not yet fully known and has been investigated in this study. Methods All data were acquired in a randomized controlled trial in patients who underwent elective surgery. Main inclusion criterion was an HLA-DR expression lower than 10000 antigens/ monocyte on POD1. Th17 and Treg were measured from OD until POD5. Data were documented subsequently in a CRF and analyzed using SPSS© Statistics (IBM©). Results 10 patients of the intervention group and 10 controls were examined. There were no significant differences concerning baseline parameters. On POD1, an increase of Th17 was found in both groups. An elevation by trend of Th17 and a decrease by trend of Treg in GM-CSF patients on POD2 compared to placebo were found to be not significant. Also on the following days there were no significant differences concerning Th17 and Treg detected. Although according to univariate analysis, on POD2 the Th17/Treg- ratio was significantly raised in interventions compared to placebo (p=0.041), the results couldn’t be verified multivariately. A significant rise of HLA-DR could be detected in GM-CSF on POD2 compared to placebo (p<0.01) which decreased again on POD3 (p<0.01). These results were also verified by multivariate testing (p<0.0001). Furthermore, a significantly increased concentration of IL-10 in interventions (p=0.01) on POD2 was also found in multivariate analyses (p