Association study of ANP-Polymorphisms and coronary heart disease

Die koronare Herzkrankheit (KHK) wird als multifaktorielles Krankheitsbild durch die Interaktion von erblichen Merkmalen mit diversen Risikofaktoren hervorgerufen. Bei der komplexen Genetik dieser Erkrankung spielt das atriale natriuretische Peptid (ANP) eine wichtige Rolle. In einer Fall-Kontroll-Studie wurden dazu 264 KHK-Patienten und 228 Kontrollen auf die Genvarianten G664A, C708T, G1837A und T2238C des ANP untersucht. Die Genotypisierung erfolgte durch PCR und anschließender Sequenzierung für die Polymorphismen G664A und C708T sowie PCR und einem folgenden Restriktionsverdau für die Polymorphismen G1837A (HpaII) und T2238C (ScaI). Weiterhin wurden die Polymorphismen auf eine mögliche Assoziation zum ANP-Spiegel, zur Ejektionsfraktion und zum arteriellen Hypertonus untersucht. Die Fall- und Kontrollgruppe waren bezüglich der Risikofaktoren Alter, Geschlecht, arterieller Hypertonus, Diabetes mellitus und Hyperlipidämie ähnlich verteilt. Alle vier untersuchten Genvarianten unterlagen dem Hardy-Weinberg-Gesetz. Unter Annahme eines dominanten Erbganges für das T-Allel des Polymorphismus T2238C konnte eine signifikante Assoziation des T-Allel zur koronaren Herzkrankheit gezeigt werden (p<0,05; OR=7,08). Ferner befinden sich die Polymorphismen G664A und G1837A sowie C708T und T2238C im Kopplungsungleichgewicht. Die untersuchten Polymorphismen zeigten weder eine Assoziation zum ANP-Spiegel noch zur Ejektionsfraktion oder zum arteriellen Hypertonus. In der Fallgruppe zeigte sich der ANP-Spiegel gegenüber der Kontrollgruppe signifikant erhöht (p=0,014). Die cGMP/ANP-Ratio war in der Fallgruppe signifikant niedriger (p<0,001) und könnte für eine Abnahme der Aktivität der natriuretischen Peptidrezeptoren bei der KHK sprechen. Bei der Interpretation des erhöhten ANP-Spiegels ist die signifikant unterschiedliche Ejektionsfraktion zwischen der Fall- und Kontrollgruppe in der Diskussion zu berücksichtigen. Der ANP- Spiegel scheint eng mit einer linksventrikulären Funktionsstörung bei KHK- Patienten verknüpft zu sein. Unsere Ergebnisse zeigen auch, dass der T2238C Polymorphismus eine wichtige Rolle bei der Entstehung einer KHK spielt und durch weitergehende Studien genauer untersucht werden sollte.Coronary heart disease (CHD) is a complex disease affected by environmental as well as genetic factors. The atrial natriuretic peptide (ANP) seems to play a role in this complex genetic background. 264 CHD patients und 228 controls were included in this case control study. We investigated 4 previously known polymorphisms G664A, C708T, G1837A and T2238C of ANP. We used polymerase chain reaction (PCR) and sequencing for the polymorphisms G664A and C708T. The polymorphisms G1837A and T2238C were identified by digestion with restriction endonucleases. Further, we evaluated the relation between these polymorphisms and the ANP-plasma level, the ejection fraction and hypertension. Both groups were evenly distributed in risk factors age, gender, hypertension, diabetes and hyperlipidemia. All of these single nucleotide polymorphisms were in Hardy-Weinberg-equilibrium. Assuming a dominant inheritance of T-allele in the T2238C polymorphism, we found a significant association of T-allele in CHD patients (p<0,05; OR=7,08). The G664A and G1837A polymorphisms and the C708T and the T2238C displayed a highly significant degree of linkage disequilibrium. None of the polymorphisms were associated with the ANP-plasma level, ejection fraction and hypertension. The case group showed a significant higher ANP-plasma level (p=0,014) and significant lower cGMP/ANP-Ratio (p