Evaluation der T Zell Antwort auf natives und oxidiertes LDL bei Atherosklerose

Atherosclerosis is a chronic inflammatory disease in which lipoproteins accumulate, and cause an inflammatory response in the arterial wall. Immune responses to oxidized low-density lipoprotein (ox LDL) are proposed to be important in atherosclerosis. To study T cell recognition of oxidized LDL (ox LDL), T cell hybridomas from human ApoB 100 (huB100tg) transgenic mice were immunized subcutaneously with ox LDL. None of the hybridomas responded to oxidized LDL, only to native LDL and the purified LDL apolipoprotein ApoB 100. Unexpectedly, ox LDL immunized huB100tg mice developed T cell responses against native LDL and purified ApoB 100. The responding T cells were MHC class II restricted CD4+ cells and expressed T cell receptors (TCRs) that contained the variable β domain TRBV 31, formerly known as Vβ 14 These results strongly suggest that autoimmune T cells that recognize protein epitopes from native LDL promote atherosclerosis. In this study, a cellular immune response to Apo B 100 protein of native LDL was identified, and this response plays an important role for the adaptive immune response in atherosclerosis. The cellular immune response to LDL was mounted by CD4+ T cells showing MHC class II restriction and expressing T cell receptors that contained the variable domain TRBV 31.Atherosklerose, eine der Haupttodesursachen weltweit, ist eine in Stadien verlaufende Erkrankung, der die Bildung von Plaques zugrunde liegt. Plaques sind asymmetrische fokale Verdickungen subendothelial unter der innersten Schicht in den Gefäßen, der Intima. Das Immunsystem spielt eine entscheidende Rolle an der Modulation der Erkrankung. Im Immunsystem werden zwei Komponenten unterschieden, das angeborene unspezifische und das erworbene spezifische Immunsystem. T Zellen gehören zum spezifischen Immunsystem, können Antigene erkennen und antigenabhängig stimuliert werden. Diese Doktorarbeit befasst sich mit der Reaktion von T Zellen auf oxidiertes LDL. Auf der Suche nach dem Antigen, das die T Zellen im atherosklerotischen Prozess aktiviert, wurden T Zellen von Hybridomen von für humanes ApoB 100 transgenen Mäusen, die mit oxidiertem LDL subkutan immunisiert wurden, oxidiertem, nativem LDL und ApoB 100 exponiert und die T Zell Aktivierung durch Interleukin-2- Freisetzung gemessen. Die T Zellen reagierten stärker auf natives LDL als auf das oxidierte LDL. Es fand sich insbesondere eine starke Reaktion auf Apolipoprotein B 100, dem Proteinanteil von LDL. Anhand dieser Ergebnisse wurde gezeigt, dass der Proteinanteil von LDL, Apo B 100, für die immunologische Reaktion der T Zellen im atherosklerotischen Prozess verantwortlich sein könnte. Kurz zusammengefasst zeigen die Ergebnisse dieser Studie, dass CD4+ T Zellen Epitope des nativen LDL Protein erkennen, und diese Immunantwort mit einem bestimmten T Zell Rezeptor assoziiert ist, TRBV 31. Da ApoB 100 die Aktivierung von CD4 + T Zell Hybridomen induzierte, war anzunehmen, dass die Peptide über den MHC Klasse II Komplex präsentiert werden, was bei Mäusen dem I- Ab Haplotyp entspricht. Nach Blockierung des I- Ab mittels eines Antikörper zeigte sich keine T Zell Reaktion auf das Antigen, die immunogene Antwort war somit MHC Klasse II restriktiv. Aus den gewonnenen Resultaten lässt sich folgende Hypothese herleiten: natives und oxidiertes LDL wird über den Scavenger- Rezeptor von der antigen- präsentierenden Zelle aufgenommen, Peptide des Proteinanteil von LDL, ApoB 100, werden an den MHC Klasse II- Komplex gebunden und den T- Zellen an der Zelloberfläche präsentiert. Diese erkennen den ApoB 100/ MHC Klasse II Komplex über einen bestimmten T- Zell- Rezeptor, TRBV 31, was die spezifische zelluläre Immunantwort auslöst. Atherosklerose kann somit als Autoimmunerkrankung betrachtet werden. Die Resultate lassen die Schlussfolgerung zu, dass autoimmune T- Zellen, die den Proteinanteil von LDL erkennen, die Entwicklung von Atherosklerose fördern. Alle T Zell Klone, die auf das ApoB 100 und native LDL reagierten, exprimierten den gleichen β-T- Zell- Rezeptor, TRBV 31. Dies könnte Angriffspunkt für zukünftige Therapien der Atherosklerose sein