Magnetic Resonance Imaging in acute ischemic stroke: validation with Positron Emission Tomography

In der vorliegenden kumulativen Habilitationsschrift werden vergleichende Messungen zwischen Schlaganfall MRT und quantitativem 15O-Wasser-PET erstmals an einem großen Patientenkollektiv im akuten humanen ischämischen Schlaganfall präsentiert. Insbesondere die Detektion des „tissue at risk“ basierend auf dem Mismatchkonzept wurde mit 15O-Wasser-PET, dem „Goldstandard“ der in-vivio Perfusionsmessung, verglichen. Das „Mismatch“ der Schlaganfall MRT lässt sich vereinfacht als volumetrische Differenz (Mismatch) zwischen dem Infarktkern (DWI) und der Perfusionsminderung (PWI) darstellen. Insbesondere die valide Detektion der PWI Grenzwerte zwischen Penumbra und Oligämie (Penumbragrenzwert) ist für die Bestimmung des Mismatches und damit letztendlich der Penumbra von entscheidender Bedeutung. Dieser Grenzwert konnte in meinen Arbeiten für alle gängigen PW Parameter bestimmt und validiert werden. Der Vergleich zwischen der PWI-CBF und der Referenzbildgebung PET-CBF konnte eine gute volumetrische Übereinstimmung der hypoperfundierten Regionen für den Penumbragrenzwert <20 ml/100g/min nachweisen. Die vergleichende ROC Kurvenanalyse aller gängigen PWI Modalitäten mit PET als Referenz zeigt dass die Modalitäten CBF, Tmax und die AIF unabhängige TTP den Penumbragrenzwert am besten darstellen (AUC über 0.9). Die optimalen PWI Penumbragrenzwerte sind CBF <21.7 ml/100g/min, CBV <1.5 ml/100g, MTT >5.3 Sekunden, Tmax >5.5 Sekunden und relative TTP >4.2 Sekunden. Für diese Grenzwerte weisen der CBF, die Tmax und die TTP die höchste Sensitivität und Spezifität (über 80%) auf. Weiterhin konnte gezeigt werden, dass die arterielle Inputfunktion (AIF) für die Quantifizierung der PWI Modalitäten von zentraler Bedeutung ist. Die AIF sollte für quantitative Grenzwerte idealerweise in einem proximalen Gefäß kontralateral zum Infarkt gewählt werden (cACI bzw. cM1). Relative Penumbragrenzwerte hingegen sind weitestgehend AIF unabhängig und damit eine alternative für die Klinik, wenn die genaue Platzierung einer AIF zu zeitaufwendig sein sollte. Die Penumbragrenzwerte weisen jedoch eine signifikante interindividuelle Varianz auf, sodass ein gemeinsamer mittlerer Grenzwert die Bestimmung der Penumbra, basierend auf dem Mismatchkonzept, teilweise über- oder unterschätzen würde. Daher wurde eine individuelle Kalibrierung der Grenzwerte mittels PET vorgenommen und eine „look-up“ Tabelle erstellt. Dies ermöglicht es dem Kliniker im akuten Schlaganfall schnell und zuverlässig den individuellen besten Penumbragrenzwert zu wählen und dadurch die Penumbra zuverlässiger zu bestimmen. Mehrere klinische Studien haben den Behandlungseffekt rekanalisierender Maßnahmen (z.B. Thrombolyse) im akuten ischämischen Schlaganfall untersucht. Die Studien DEFUSE und EPITHET basieren auf dem Mismatchkonzept und verwenden die PWI Modalität Tmax mit einem Penumbragrenzwert >2 Sekunden. Wir konnten hingegen zeigen dass ein Penumbragrenzwert für Tmax >5.5 Sekunden gewählt werden sollte, da dieser das „tissue at risk“ am besten darstellt. Die beiden klinischen Schlaganfallfolgestudien DEFUSE-2 und ECASS IV - EXTEND haben dementsprechend den Penumbragrenzwert für Tmax auf >6 Sekunden angepasst. Interessanterweise ergibt ein Vergleich der AIF abhängigen Tmax mit der AIF unabhängigen TTP keinen signifikanten Unterschied bezüglich der Bestimmung des „tissue at risk“. Die vorliegenden Arbeiten dienen der Optimierung der Detektion des „tissue at risk“ mit der Schlaganfall MRT und damit der genaueren Bestimmung der Penumbra im akuten Schlaganfall. Die Ergebnisse sind für die erfolgreiche Selektion von Patienten zur Thrombolyse und interventionellen Reperfusionstherapie im verlängerten Zeitfenster (>4.5 Stunden) von entscheidender Bedeutung.The concept of mismatch using diffusion-weighted (DW) and perfusion-weighted (PW) MRI has importantly influenced acute stroke management and the imaging- based patient selection for reperfusion therapy has become the focus of today’s stroke research. The hypoperfused but still viable tissue is the target for early reperfusion in acute stroke. The so-called “penumbra” is characterized by specific metabolic patterns and can be detected by positron emission tomography (15O-Water-PET) the gold standard for perfusion measurements in vivo. Recent MRI data have simplified this concept by the introduction of the “mismatch” in which the volumetric difference between hypoperfusion (PWI) and tissue damage (DWI) defines the tissue at risk. A comparison of PWI-CBF with the reference PET-CBF (<20 ml/100g/min) could demonstrate a good volumetric agreement of the penumbra in acute stroke. A comparative ROC curve analysis of all common PWI modalities with the gold standard PET could show that CBF, Tmax and the AIF independent TTP could detect the penumbra threshold best (AUC >0.9). The optimal penumbra thresholds are CBF 5.3 seconds, Tmax >5.5 seconds and relative TTP >4.2 seconds. For these thresholds CBF, Tmax and TTP present with the highest sensitivity and specificity (>80 %). Using quantitative PET we could show that quantification of PWI depends strongly on the choice of the arterial input function (AIF). The AIF placement significantly altered absolute penumbra flow thresholds and showed best agreement with PET for a proximal vessel contralateral to the infarct (cICA or cM1 segment). The performance of relative penumbra flow thresholds, however, was not AIF location-dependent and might be along with AIF-independent TTP maps, more suitable than absolute penumbra flow thresholds in acute stroke if detailed postprocessing is not feasible. PW maps show an important individual variation of the penumbra flow threshold values despite the use of deconvolution algorithms and despite the implementation of input functions. This finding suggests that using an averaged threshold the penumbra might be over- or underestimated and the need for an additional individual correction procedure is required. We could show that this individual variation of penumbra flow values can be significantly improved by a simple MR-based calibration. Easily applicable look-up tables identify the individual best threshold for each PW map to optimize mismatch detection. The benefit of reperfusion (e.g. thrombolysis) in mismatch tissue has been addressed in recent clinical trials. Importantly, the definition of mismatch in stroke trials, as in the DEFUSE and EPITHET, as well as in the current DEFUSE-2 and ECASS IV - EXTEND trials, is based on a penumbra flow threshold defined by maps of time to maximum (Tmax). We could show that a penumbra flow threshold for Tmax of >5.5 seconds should be used for mismatch definition. This penumbra threshold is an important finding because in recent clinical trials, including DEFUSE and EPITHET, a Tmax threshold >2 seconds was used to define critically hypoperfused tissue 3 to 6 hours after symptom onset. Regarding our data and previous studies, this threshold includes benign oligemia and seems not suitable. The optimal Tmax threshold seems at least >5 to 6 seconds to define the tissue at risk. This threshold should be implemented in future clinical stroke trials and already has been chosen in the ongoing clinical trials DEFUSE-2 and ECASS IV - EXTED (>6 seconds). Importantly, our data also support the use of “simple” TTP maps if postprocessing is not feasible or too time- consuming. The presented work comparing stroke MRI with PET optimises the detection of penumbra tissue in acute ischemic stroke. These results are important for effectively selecting patients for i.v. thrombolysis and interventional recanalisation procedures in the time window beyond 4.5 hours