Immunotherapy in metastatic renal cell cancer

Das metastasierte Nierenzell-Karzinom ist eine Modellerkrankung für Immuntherapien. Innovative immuntherapeutische Strategien wie z.B. Checkpoint- Inhibitoren werden hier zunehmend in die Therapie integriert. Diese Arbeit trägt maßgeblich zur Klärung der Limitationen von Tumorvakzinierungsstrategien bei und untersucht immunsuppressive Mechanismen beim metastasierten Nierenzell-Karzinom. Ein wichtiger Fokus dieser Arbeit waren zwei Tumorvakzinierungs-Studien: In einer Phase I/II-Studie mit allogenen, partiell HLA-gematchten dendritischen Zellen, die mit autologem Tumorlysat beladen waren, konnte Sicherheit und Durchführbarkeit gezeigt werden (Originalarbeit 1). In einer zweiten Phase I-Studie mit allogenen, Gen-modifizierten (IL-7/CD80-kotransfizierten) Tumorzellen wurde ebenfalls Sicherheit und Durchführbarkeit nachgewiesen (Originalarbeit 2). In beiden Studien wurde ein umfangreiches Immunmonitoring zum besseren Verständnis einer zugrundeliegenden Immunsuppression und der Vakzine-induzierten Immunantworten durchgeführt. Dabei konnte mittels Genexpressionsanalysen aus peripherem Blut der behandelten Patient(inn)en eine Suppression wichtiger immunologischer Gen- Signaturen sowie eine Assoziation der beobachteten Tumor-induzierten Immunsuppression zum NF-B-Signalweg gezeigt werden (Originalarbeit 3). Zum besseren Verständnis der immunmodulatorischen Effekte systemischer Therapie konnte schließlich nachgewiesen werden, dass sowohl Sunitinib als auch Sorafenib Immuneffektorzellen wie z.B. Treg und MDSC beeinflussen (Originalarbeiten 4+5). Mittels immunhistochemischer Analysen an Tumorgewebeproben unterschiedlicher mRCC-Subgruppen konnte erstmalig eine „low-level“ CD80- und CD86-Expression beim Nierenzell-Karzinom nachgewiesen werden, die möglicherweise ein weiter zu definierendes „Immune Escape“-Phänomen darstellt (Originalarbeit 6). Insgesamt tragen die hier zusammengefassten Arbeiten zu einem besseren Verständnis der Tumor-induzierten Immunsuppression und deren Effektormechanismen bei.Metastatic renal cell cancer is known to respond to immunotherapies and the use of innovative immunotherapeutic approaches such as checkpoint-inhibitors is increasing. This work contributes to the understanding of the limitations of immunotherapies and tries to elucidate immunosuppressive mechanisms in renal cell cancer. Included were two tumor vaccination trials: In a phase I/II- trial with allogeneic, partially HLA-matched dendritic cells pulsed with autologous tumor lysate, feasibility and safety could be demonstrated (Original Paper #1). A different approach in a phase I- trial with allogeneic, gene-modified (IL-7/CD80-cotransfected) tumor cells also proved feasibility and safety (Original Paper #2). Both trials incorporated extensive immunomonitoring to improve understanding of a preexisting immunosuppression and the vaccine-induced immune responses. Gene expression profiling in these patients showed a suppression of important immune-related gene signatures and, interestingly, an association to the NF-B-pathway (Original Paper #3). It was additionally shown that Sunitinib and Sorafenib affect immune effector cells, e.g. regulatory T cells or myeloid suppressor cells (Original Papers #4+5). Immunhistochemistry analyses in renal cancer samples of different subgroups showed a low-level expression of CD80 and CD86- possibly reflecting an interesting “immune escape“-phenomenon (Original Paper #6). In summary, these mansucripts further elucidate the complex mechanisms of tumor-associated immunosuppression