Genetic polymorphisms of drug-metabolizing systems in children with acute lymphoblastic leukemia

Titelblatt und Inhaltsverzeichnis Einleitung und Fragestellung Material und Methoden Ergebnisse Diskussion und Zusammenfassung Literaturverzeichnis Anhang CV Danksagung eidesstattl ErklärungAkute lymphoblastische Leukämien sind klinisch und genetisch heterogene Erkrankungen. Funktionelle Polymorphismen bei arzneimittelverstoffwechselnden Enzymsystemen bewirken inter-individuelle Unterschiede, die sowohl die Suszeptibilität für Leukämien als auch den Therapieerfolg der Patienten beeinflussen können. Diese Arbeit analysiert die Relevanz der Polymorphismen Cyp 3A4-v, Cyp 2D6*3, Cyp 2D6*4, NQO1 464 und NQO1 609. Für die Polymorphismen Cyp 3A4-v, NQO1 464 und NQO1 609 konnte eine Echtzeit-PCR mit dem LightCycler etabliert werden. Diese Ökonomisierung der Methodik repräsentiert einen entscheidenden Fortschritt bei Screening-Untersuchungen großer Patientengruppen. Insgesamt wurden 287 Kinder mit Erstrezidiv einer ALL, 75 Kinder mit ALL-Ersterkrankung und 79 Kontrollpatienten analysiert. Die getrennte Analyse nach ALL-Immunphänotyp ergab in der Gruppe der non-T-ALL- Erstrezidivpatienten eine statistisch signifikante Assoziation zwischen dem Polymorphismus Cyp 3A4-v und einem sehr frühen Zeitpunkt des Rezidivs (p=0,014). Dies betont die geringere katalytische Aktivität von Cyp 3A4-v in der Verstoffwechslung von in der ALL-Erstbehandlung angewandten Medikamenten. Ein Unterschied im Langzeitüberleben ließ sich für Cyp 3A4 nicht bestimmen (p=0,2088). Der Polymorphismus NQO1 609 war bei Patienten mit ALL- Ersterkrankung und ALL-Rezidiv signifikant häufiger vorhanden, als bei den Kontrollpatienten (p=0,002 bzw. 0,013), was auf eine erhöhte Erkrankungswahrscheinlichkeit für ALL schließen lässt. In Bezug auf Krankheitsverlauf und Langzeitüberleben waren keine signifikanten Ergebnisse zu ermitteln. Für die untersuchten Polymorphismen NQO1 464, Cyp 2D6*3 und Cyp 2D6*4 konnten keine signifikanten Ergebnisse dargestellt werden. Die Arbeit verdeutlicht die Bedeutung genetischer Unterschiede bei Krankheitsentstehung, individuellem Krankheitsverlauf und unterschiedlichem Therapieansprechen. Die Zukunft der optimalen Behandlung schwerer Erkrankungen liegt in der individualisierten Therapie. Diese sollte sowohl die genetische Ausstattung der Patienten, als auch die molekularen Details im Krankheitsmechanismus berücksichtigen.Acute lymphoblastic leukemias are clinically and genetically heterogeneous diseases. Functional polymorphisms in drug metabolizing systems may lead to inter-individual differences possibly influencing the susceptibility to leukemia development as well as therapeutic success. This work analyses the relevance of the polymorphisms Cyp 3A4-v, Cyp 2D6*3, Cyp 2D6*4, NQO1 464 and NQO1 609. The analysis of Cyp 3A4-v, NQO1 464 and NQO1 609 could be established as real-time PCR with LightCycler-technique. The economisation of this method represents an important progress for screening-programs in large cohorts. Altogether 287 children with first relapse of ALL, 75 children with initial diagnosis of ALL and 79 healthy controls were analysed. A separate analysis according to ALL-immunephenotype showed a statistically significant association between the polymorphism Cyp 3A4-v and a very early time of relapse (p=0.014)in patients with first relapse of non-T-ALL. This underlines the diminished catalytic activity of Cyp 3A4-v in metabolism of drugs used as first-line treatment of ALL. Yet no significant difference could be seen for Cyp 3A4-v concerning long-term outcome (p=0.2088). In patients with initial diagnosis of ALL and ALL-relapse the polymorphism NQO1 609 was significantly more frequent than in healthy controls (p=0.002 resp. 0.013), implying an increased susceptibility for the development of ALL. Concerning course of disease and outcome no significant results could be detected. For the polymorphisms NQO1 464, Cyp 2D6*3 and Cyp 2D6*4 no significant results could be obtained. This work illustrates the significance of genetic differences in disease development and progress as well as individual response to therapy.The future of optimal therapy lies in individualized treatment respecting both the genetic lay-out of patients and molecular details in disease development