Restitution of motor function through adaptation of premotor cortical excitability after artificially induced reversible inhibition of the primary motor area

Hintergrund Läsionen im motorischen System führen beim Menschen zu einer plastischen Reorganisation nicht betroffener motorischer Areale. So sind Aktivitätsänderungen im prämotorischen Kortex (PMC) nach Schlaganfall im ipsilateralen primär motorischen Kortex (M1) gezeigt. Es ist nicht abschließend geklärt, ob und wie diese die Restitution motorischer Fertigkeiten fördern. Dies soll in mehreren dieser Dissertation zu Grunde liegenden Studien bei neurologisch gesunden Probanden (Normalprobanden) modellhaft untersucht werden. Eine Voraussetzung zur Evaluation von Restitutionsmechanismen ist die Möglichkeit neurophysiologischer Untersuchungen des PMC und der M1-PMC-Interaktion. Die transkranielle Magnetstimulation (TMS) ist für die Untersuchung kortikaler neurophysiologischer Vorgänge etabliert, jedoch für den PMC unzureichend räumlich aufgelöst. In der ersten Studie sollte daher bei Normalprobanden die suffiziente Auflösung der weiterentwickelten neuronavigierten TMS (nTMS) untersucht werden. In der zweiten Studie sollte zur Sicherstellung der Reproduzierbarkeit und breiten Anwendbarkeit der nTMS-Ergebnisse die Interrater- und Retest-Reliabilität bestimmt werden. In der dritten Studie hatte ich das Ziel erstmals prämotorische kortikospinale Efferenzen beim Menschen nachzuweisen und prämotorische Restitutionsmechanismen am Modell einer künstlich induzierten reversiblen Hemmung der M1-Erregbarkeit und –Funktion zu untersuchen. Methoden Die erste Studie verglich den Einfluss physikalischer Störfaktoren auf die Variabilität motorisch evozierter Potentiale (MEP) zwischen TMS und nTMS. Zudem wurde die prädiktive Validität der geschätzten intrakortikalen elektrischen Feldstärke für die MEP-Amplitude untersucht. Die zweite Studie untersuchte die Test-Retest-Reliabilität sowie Interrater-Reliabilität bei Normalprobanden und Patienten mit perirolandischen Tumoren. In der dritten placebokontrollierten, doppelblinden und randomisierten Studie evaluierte ich neurophysiologische Grundlagen des Restitutionspotentials des PMC bei Normalprobanden. Hierzu wurde mittels kathodaler transkranieller Gleichstromstimulation (c-tDCS) eine M1-Hemmung induziert und der Einfluss der konsekutiven Adaptation TMS-basierter Parameter der intrakortikalen M1- und kortikospinalen M1- sowie PMC-Erregbarkeit auf die motorische Funktion untersucht. Ergebnisse NTMS ist ein für Normalprobanden und Patienten gleichermaßen reliables Untersuchungsinstrument. Die Schätzung intrakortikal induzierter elektrischer Felder ist zudem ein valider Prädiktor der MEP-Amplitude. Dies ermöglicht bei gleichzeitig optimierter räumlicher Auflösung eine zuverlässige Identifizierung humaner prämotorischer kortikospinaler Projektionen. Die Untersuchung prämotorischer Efferenzen nach c-tDCS induzierter transienter Hemmung primär motorischer Erregbarkeit und Funktion zeigt eine konsekutiv erhöhte Erregbarkeit, welche signifikanter Prädiktor motorischer Leistungsfähigkeit ist. Diskussion und Zusammenfassung In den Veröffentlichungen zu dieser Dissertation konnte erstmals die neurophysiologische Untersuchbarkeit prämotorischer kortikospinaler Verbindungen beim Menschen mittels nTMS belegt werden. Der PMC kompensiert eine abgeschwächte M1-Erregbarkeit und trägt zum Erhalt motorischer Leistungsfähigkeit bei. Damit steht ein potentieller neuer Untersuchungsparameter zur Verfügung, der untersucherunabhängig die Integrität prämotorischer kortikospinaler Verbindungen messen kann und möglicherweise einen Verlaufs- und Prognoseparameter für die postläsionelle Restitution motorischer Fertigkeiten darstellt.Background Disruptions in the human motor system cause plastic changes in non- affected areas. Activity changes in the premotor cortex (PMC) following lesions (e.g. stroke, tumor) of the ipsilateral primary motor cortex (M1) are well-described. Yet their role in compensatory mechanisms remains largely unclear. This dissertation aims to shed light on this prevailing issue in a series of studies including a model in healthy subjects. The opportunity to undertake neurophysiological examinations of PMC properties and M1-PMC- interactions are a premise for studying compensatory mechanisms. Transcranial magnetic stimulation (TMS) is a well-established technique to examine cortical neurophysiological properties. However, its spatial resolution does not suffice PMC investigations. Thus, a first study sought to evaluate whether novel navigated TMS (nTMS) systems provide a sufficient resolution in healthy subjects. A second study examined the interrater and retest reliability in order to grant broad applicability and replication of test results. Finally, a third study examined principles of M1-PMC-interaction, particularly considering compensatory mechanisms related to post-stroke recovery, in a model of artificially induced reversible inhibition of M1 excitability and function in healthy participants. Methods The influence of confounding parameters (e.g. physical imprecisions) on fundamental TMS measurements was compared between TMS and nTMS in healthy participants. Furthermore, the validity of the estimated intracortical electric field strengths provided by the nTMS system was established. Extending the investigation to patients with perirolandic tumors, we subsequently studied test-retest and interrater reliability of nTMS. Finally, we examined the role of the PMC in compensating for loss-of-function in M1. In this randomized double-blind sham-controlled crossover design study in healthy subjects we induced an artificial lesion of M1 via cathodal transcranial direct current stimulation (c-tDCS). Results NTMS proved to be a reliable tool for neurophysiological studies in healthy subjects and patients. The estimated intracortical induced electric field strengths were a valid predictor for MEP size. NTMS enabled reliable examinations of premotor corticospinal excitability in healthy subjects. Premotor excitability increased following M1 inhibition and was the only predictor of motor performance. Conclusion The present set of studies provides novel evidence that premotor corticospinal projections can be identified and studied with nTMS in healthy subjects. The PMC compensates for attenuated M1 excitability and helps to maintain motor performance. Results thus suggest that the investigation of PMC excitability and premotor corticospinal projections hold the potential to be a useful clinical parameter for estimating and possibly predicting the course and prognosis of post-lesional restitution of motor function