Long-term results of choroidal hemangiomas treated with proton beam radiation

Aderhauthämangiome sind seltene, gutartige, kongenitale Gefäßtumore der Choroidea, welche als vaskuläres Hamartom umschrieben oder diffus auftreten können. Durch verschiedene Prozesse können sie zu einem Visusabfall bis hin zum Verlust des Auges führen. Seit über 30 Jahren gibt es zahlreiche Therapieansätze in der Behandlung symptomatisch gewordener Aderhauthämangiome. Hierzu zählen die verschiedenen Anwendungen mittels Strahlentherapie, zu denen die Protonentherapie zählt, die Verfahren ohne ionisierende Strahlung wie die Photodynamische Therapie (PDT), die Laserkoagulation mittels Argonlaser, die Transpupillare Thermotherapie (TTT) sowie als neuere und bisher wenig untersuchte Therapieoption der Einsatz von Anti-VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor). Ziel dieser unizentrischen, retrospektiven Studie war es, die Effizienz der Protonenbestrahlung symptomatisch gewordener Aderhauthämangiome im Langzeitverlauf im Hinblick auf die Visusentwicklung, die Tumorregression sowie auf strahlenbedingte Nebenwirkungen zu untersuchen. Die Möglichkeit zur Durchführung einer Protonentherapie ist auf einige wenige Einrichtungen beschränkt, bedeutet einen erhöhten Kostenfaktor und birgt das Risiko strahlenbedingter Nebenwirkungen. Es wurden 55 choroidale Hämangiome (50 umschriebene und 5 diffuse im Rahmen eines Sturge-Weber-Syndroms) im Zeitraum von 09/1998 bis 09/2010 mit einer Protonentherapie behandelt. Die Gesamtdosis betrug bei allen Tumoren einheitlich 20 Gy, bestehend aus jeweils 5 Gy an 4 aufeinanderfolgenden Bestrahlungstagen. Diese Studie zeichnet sich durch eine Nachbeobachtungszeit von durchschnittlich 4,1 Jahren (49,2 Monaten) aus. Vier Jahre nach erfolgter Protonenbestrahlung befanden sich noch 47,2% der Patienten (n=26) in unserer Nachkontrolle. Zu Beginn der Behandlung betrug das Patientenalter durchschnittlich 48,9 Jahre (Min.: 20,4 Jahre; Max.: 80,2 Jahre). Bei Erstvorstellung bestanden bei 87,3% (n=48) der Patienten Symptome. Eine Tumorexsudation lag bei 85,5% (n=47) der Patienten vor. Die Protonentherapie stellte bei 83,7% (n=46) die Primärtherapie dar. Handelte es sich bei der Protonentherapie um die Primärtherapie, so betrug der Zeitraum zwischen Erstdiagnose und Protonenbestrahlung im Median 1,6 Monate. Die Mehrzahl der vorbehandelten Patienten (10,9%; n=6) hatte mindestens eine PDT erhalten, welche zu keinem dauerhaften Rückgang der Tumorexsudation führte. Die Untersuchung des Tumorabstandes zu den strahlensensiblen Strukturen Makula und Papille zeigte, dass die foveanahen Tumore (sub-und juxtafoveal) mit 56,4% (n=31) überwiegen. Bei 43,6% (n=24) handelte es sich um foveaferne (parafoveale) Tumore. Der durchschnittliche Tumorabstand zur Makula lag bei 1,04 mm (Min.: 0 mm; Max.: 5 mm), zur Papille betrug er 1,7 mm (Min.: 0 mm; Max.: 8,9 mm). Vor der Protonenbestrahlung betrug der Visus durchschnittlich 0,4 DIN. Im ersten Jahr konnte ein Visusanstieg auf 0,5 DIN beobachtet werden. Im weiteren Verlauf zeigten sich im Vergleich zum initialen Visus stabile Werte. Lediglich im 3. Jahr kam es zu einem geringen Visusabfall auf 0,35 DIN. Im Langzeitverlauf kam es nach 4 Jahren zu einem Visusanstieg auf 0,5 DIN. Eine Verbesserung des Visus um > 2 Zeilen lag im 1. Jahr nach Bestrahlung bei 43,4% der Patienten vor (n=23), im 2.Jahr bei 34,1% (n=14) und im 4.Jahr bei 38,5% (n=10). Es bestand eine signifikante Korrelation zwischen dem Ausgangsvisus und dem Visusergebnis im 4-Jahres-Langzeitverlauf (p= 0,002, Pearsons Korrelationskoeffizient r: +0,7). Die Protonenbestrahlung ermöglichte es demnach, einen initial guten Visus auch nach erfolgter Bestrahlung auf einem guten Niveau zu halten. Im 1. Jahr nach Bestrahlung zeigte sich ein statistisch signifikanter Einfluss der Tumorbasis (p= 0,021; Pearsons Korrelationskoeffizient r: + 0,3), des Abstandes zur Fovea (p= 0,042; Pearsons Korrelationskoeffizient r: -0,28) und der Foveadosis (p= 0,001; Pearsons Korrelationskoeffizient r: 0,44) auf die Visusentwicklung. Weder das Patientenalter noch der Tumorabstand zur Papille oder die Papillendosis hatten einen statistisch signifikanten Einfluss auf den Visus. Die Tumorprominenz lag vor der Protonenbestrahlung im Mittel bei 3,5 mm (Min: 1,8 mm; Max.: 6,7mm) und wies nach erfolgter Protonenbestrahlung einen kontinuierlichen Rückgang auf. Nach 4 Jahren zeigte sich die Tumorprominenz halbiert (1,7 mm). Ein Unterschied hinsichtlich der Lage war nicht zu beobachten. Die Tumorhöhe zeigte zu keinem Zeitpunkt eine signifikante Korrelation mit dem Visus im Langzeitverlauf. Da eine Strahlentherapie wie die Protonenbestrahlung besondere strahlenbedingte Risiken birgt, untersuchten wir hier insbesondere das Auftreten einer Strahlenretinopathie, welche mit insgesamt 50,9% (n= 28) bei über der Hälfte der Patienten auftrat. Angelehnt an die Finger- Klassifikation von 2004 fand sich bei 34% der Patienten (n=19) ein Ausprägungsgrad der Strahlenretinopathie Stadium 1. 10,9% (n=6) der Patienten wiesen einen Grad 2 auf, 1,8% (n=1) Grad 3 und 3,6% (n=2) Grad 4. Somit bestand bei insgesamt 3 Patienten eine ausgeprägte Strahlenretinopathie mit dem hohen Risiko einer Visusverschlechterung. Die Strahlenretinopathie trat erstmalig im Median 10,3 Monate nach Bestrahlung auf und dauerte im Median 14,5 Monate (Min.: 5,5 Monate; Max.: 71,1 Monate). Die maximale Ausprägung der Stahlenretinopathie kam im Median nach 19,8 Monaten zum Vorschein (Min.: 3,7; Max.: 106,6 Monate). 10-12 Monate nach Bestrahlung fiel das Risiko eine Strahlenretinopathie zu entwickeln deutlich ab. Das Alter der Patienten hatte dabei einen signifikanten Einfluss auf die Entwicklung einer Strahlenretinopathie. Je älter die Patienten waren, desto schneller kam es zum Auftreten einer Strahlenretinopathie. So entwickelte die Gruppe der 60-bis 80-Jährigen am zügigsten eine Strahlenretinopathie, gefolgt von den 20-bis 40-Jährigen. Das Schlusslicht bildeten die 40-60-Jährigen. Weder die Tumorhöhe noch die Tumorlage in Bezug zu Fovea und Papille hatten einen statistisch signifikanten Einfluss auf die Entwicklung einer Strahlenretinopathie. Als weitere Komplikationen fanden sich bei 20% (n=11) eine neu aufgetretene Cataract, bei 10,9% (n=6) eine Optikusneuropathie, bei 5,5% (n=3) eine Glaskörperblutung und bei 5,5% (n=3) ein Glaukom. Subjektive Beschwerden im Sinne einer Siccasymptomatik gaben 21,8% (n=12) der Patienten an. Bei allen Patienten kam es zu einem dauerhaften Rückgang der Exsudation. Kein Patient wies eine erneute Tumoraktivität im Sinne eines Rezidivs im bestrahlten Areal auf. Zusammenfassend zeichnet sich die Protonentherapie trotz eines erhöhten Kosten- und Zeitaufwandes als eine effiziente Behandlung symptomatisch gewordener Aderhauthämangiome aus. Sie erfüllt die bei der Behandlung gewünschten Ziele, indem sie zu einem vollständigen Rückgang der Exsudation, zu einer Visusstabilisierung und darüber hinaus zu einer Visusverbesserung im Langzeitverlauf nach 4 Jahren und in allen Fällen zu einer Tumorregression führt. Bei einer Gesamtdosis von 20 Gy birgt sie ein absehbares Nebenwirkungsspektrum. In Zukunft sollte über eine Reduzierung der Gesamtdosis von aktuell 20 Gy diskutiert werden, um das Auftreten einer Strahlenretinopathie weiter zu minimieren. Um zu klären, ob die Protonenbestrahlung der PDT, die bis heute die am häufigsten verwendete Therapieform ist, im Hinblick auf die Visusprognose überlegen ist, wären vergleichende Studien erforderlich. In der Zukunft sind insbesondere die Ergebnisse der Anwendung von Anti-VEGF interessant. Grundsätzlich sollte in jedem Fall die Therapieform individuell der bestehenden Tumorsituation angepasst werden, um das für den Patienten beste Ergebnis zu erzielen.Choroidal hemangioma is a rare, benign vascular tumor of the uveal tract and can occur in two clinical forms: a circumscribed form that is almost always a solitary lesion at the posterior pole and a diffuse form that is usually part of the Sturge-Weber Syndrome. Choroidal hemangiomas can be associated with severe visual loss due to complications as exsudation and secondary retinal degeneration or even the anatomical loss of the eye. In the last 30 years there have been several options to manage symptomatic choroidal hemangiomas including several radiotherapy techniques (proton beam radiation, brachytherapy and conventional low dose fractionated external beam radiation), laser photocoagulation, photodynamic therapy (PDT), transpupillary thermotherapy (TTT) or antivascular endothelial growth factor (anti-VEGF) agents as the latest therapeutic option. In the last several years it has been shown that PDT is the recommended first line treatment for choroidal hemangiomas. The aim of this retrospective study was to determine the efficacy of 20 CGE proton beam radiation for choroidal hemangiomas in a long-term follow-up with respect to visual acuity, tumor regression and complications of radiation, particularly radiation retinopathy. There are only a few centers worldwide that offer proton beam radiation for eye diseases. It is more cost- intensive and has a potential risk of radiation side effects. A retrospective chart review was performed on a series of 55 patients with a choroidal hemangioma (50 circumscribed hemangiomas and 5 diffuse hemangiomas as part of the Sturge-Weber syndrome) that underwent proton therapy using 20 CGE (4x5 CGE) between September 1998 and September 2010 at the Department of Ophthalmology, Charité University Medicine Berlin and the Helmholtz-Center Berlin. The mean dose of 20 CGE was given in 4 fractions at 4 sequential days. The mean follow-up period was 49.2 months (range 3-131.8 months). At that time 47.2% (n=26) of the patients remained in our study. The initial mean age of the patients was 48.9 years (range 20.4-80.2 years). At the time of diagnosis 48 patients (87.3%) showed symptoms such as visual impairment, metamorphopsia, photopsia or scotoma. Fluid leakage was present in 47 patients (85.5%). Proton beam radiation was the first line therapy in 46 patients (83.7%). In the primary treatment group median time between diagnosis and proton therapy was 1.6 months (range 0.2-92.5 months). Six patients (10.9%) had received at least one prior photodynamic therapy using verteporfin (PDT). However a permanent regression of leakage was not achieved. All choroidal hemangiomas were located at the posterior pole. Concerning the distance between tumor and the radiosensitive structures of macula and optic disc the majority of hemangiomas (56.4%) was located adjacent to the foveal region (sub-and juxtafoveal), 43.6% were located distant to the foveal region (parafoveal). The mean distance between hemangioma and the foveal region was 1.04 mm (range 0-5 mm). The mean distance between tumor and optic disc was 1.74 mm (range 0-8.9 mm). The initial visual acuity was 0.4 DIN. After proton therapy the visual acuity in the long-term follow-up showed improved values to the visual acuity before treatment. Only in the third year a visual impairment to 0.35 DIN could be seen. In the fourth year visual acuity increased to 0.5 DIN. Visual acuity improved two lines after 1 year in 43.4% of patients, after 2 years in 34.1 % of patients and after 4 years in 38.5 % of patients. A high correlation was seen between initial visual acuity and visual acuity in long-term follow-up (49.2 months), indicating that a better initial visual acuity results in a better post-radiation outcome (p=0,002, Pearsons correlation coefficient r= +0.7). After one year a correlation between radiated foveal region and visual outcome was demonstrated (Pearsons correlation coefficient r=0.44, p=0.001). The mean initial tumor thickness was 3.5 mm (range 1.8-6.7mm). It decreased continuously from 3.5 mm at the initial visit to 1.7 mm in the fourth year after radiation- irrespective of tumor localization or initial height. There was no correlation between tumor thickness and visual outcome during follow- up. In this study 28 patients (50.9%) presented with any type of radiation retinopathy. A total of 19 patients (34.0%) presented with stage 1 of the Finger's radiation retinopathy classification (2004), six patients (10.9%) with stage 2, one patient (1.8%) with stage 3 and two patients (3.6%) with stage 4. The diagnosis of radiation retinopathy was made in a median of 10.3 months after irradiation (range 1.2-106.5 months). The mean duration of radiation retinopathy was 14.5 months (range 5.5-71.1 months). 10-12 month after radiation the risk of developing radiation retinopathy decreased significantly. Additionally the age of the patients was a significant factor for developing radiation retinopathy. The older patients had a higher risk of getting a radiation retinopathy faster. There was no correlation between the incidence of radiation retinopathy and the tumor localization or tumor height. Further complications comprised cataract formation in 11 cases (20%), radiation optic neuropathy in 6 cases (10.9%), vitreous hemorrhage in 3 cases (5.5%) and an increase of intraocular pressure in 3 cases (5.5%). A dry eye syndrome was found in 12 cases (21.8%). After proton therapy no patient presented with recurrence of subretinal fluid, tumor exsudation, retinal re- detachment or rubeosis iridis. The aim in treating symptomatic hemangiomas is to improve visual acuity by reducing fluid leakage from the tumor´s capillary network, inducing tumor regression and preventing pigment epithelium degeneration. In our study during the 49.2 months long-term follow-up the visual acuity improved from 0.4 DIN to 0.5 DIN. Tumor thickness decreased in all patients and retinal re-attachment was achieved without evidence of tumor leakage. 28 patients (50.9%) developed radiation retinopathy. According to the Finger classification of 2004, 25 patients (45.5%) showed a stage 1 or 2 (functionally not relevant) and 3 patients (5.5%) presented a stage 3 or 4 retinopathy (functionally relevant). In summary, proton therapy with 20 CGE is an efficient therapy in choroidal hemangiomas. Functional results, which are the main target in the therapy of benign hemangiomas, are generally satisfactory. While the functional and anatomical outcome is convincing, compared to other treatment options radiation side effects have to be considered as well as treatment costs and efforts. To determine whether proton beam is superior to PDT, the recommended first line treatment for choroidal hemangiomas, further studies will be necessary. In the future the role of anti-VEGF agents in treatment of choroidal hemangiomas is interesting and more results of the benefit will be required