Metabolism of synthetic Glucocorticoids by 11-beta-Hydroxysteroiddehydrogenase 1 and 2 in human Liver- and Kidneymicrosomes

Titelblatt und Inhaltsverzeichnis Einleitung Ziel der Arbeit Material und Methoden Ergebnisse Diskussion Forschungsstand Zusammenfassung Literatur ErklärungDie 11ß-hydroxysteroid dehydrogenase (11ß-HSD) spielt eine entscheidende Rolle in der physiologischen Wirkung von Glucocorticoiden (GC) und Mineralocorticoiden (MC). Unter anderem vermittelt die 11ß-HSD 2 duch Inaktivierung von Cortisol in MC-Zielorganen die mineralocorticoide Spezifität des Aldosterons. Trotz des grossen Einflusses der 11ß-HSD auf die Pharmakokinetik von synthetischen Glucocorticoiden und Mineralocorticoiden ist über diesen Effekt wenig bekannt. Wir untersuchten daher den Metabolismus einiger im klinischen Einsatz befindlicher synthetischer Corticoide durch die 11ß-HSD. 11ß-HSD Typ 1 und 2 wurden selektiv in humanen Leber- und Nierenmikrosomen untersucht. Die 11ß-Oxidation und damit Inaktivierung durch 11ß-HSD 2 wird durch Fluorierung an Position 6 alpha oder 9 alpha (wie in Dexamethason) und Methylierung in Position 9 alpha (wie in Methylprednisolon) oder 16 alpha und 16 beta vermindert. Während einfache Methylierung aber auch die Reduktasewirkung vermindert (sterischer Effekt), werden fluorierte Steroide verstärkt reduziert (negativ induktiver Effekt). Dies könnte die starke mineralokortikoide Wirkung von 9-Fluorcortisol und 9-Fluorprednisolon erklären und sollte bei der Auswahl von Glucocorticoiden bedacht werden, die ihre Wirkung in 11ß-HSD 2-haltigen Geweben entfalten sollen (Niere, Kolon, placentofetale Einheit). Prednisolon wird stärker durch 11ß-HSD 2 oxidiert/inaktiviert als Cortisol. Dies könnte die geringere mineralocorticoide Wirkung erklären, spräche aber auch für eine verminderte GC-Aktivität in diesen Organen. Die Reduktion durch 11ß-HSD 1 in der Leber wird durch Methylierung an 16 alpha und 16 beta vermindert, während die delta 1-dehydrokonfiguration in Prednison die Reduktion fördert.Dies erklärt den gegenüber Cortison erhöhten first-pass-Effekt des Prednison. Das 11ß-HSD Profil sollte bei der Auswahl des geeigneten Steroids für ein bestimmtes Zielorgan bedacht werden. Fluorierte nichtmethylierte Cortisol- und Prednisolonderivate sind starke Mineralocorticoide. Fluorierte methylierte STeroide penetrieren gut in MC-haltige Gewebe und könnten in Niere, Kolon und Fetus spezifisch höhere Wirkspiegel entfalten. Prednisolon sollte zur Therapie von Schwangeren erwogen werden, da es am stärksten durch die Placenta inaktiviert wird.The 11ß-hydroxysteroid dehydrogenase (11ß-HSD) system plays an essential role in glucocorticoid (GC) and mineralocorticoid (MC) action. 11ß-HSD 2 guarantees MC-specificity of aldosterone in MC target tissues by inactivating cortisol. Although 11ß-HSD activities are important determinants for the efficacy of synthetic MCs and GCs, corresponding pharmacokinetic data are scanty. Therefore, we characterized 11ß-HSD profiles for a wide range of steroids often used in clinical practice. 11ß-HSD1 and 11ß-HSD2 were selectively examined in human liver and kidney cortex microsomes. Oxidation of steroids by 11ß-HSD2 is diminished if they are fluorinated in position 6{alpha} or 9{alpha} (e.g. in dexamethasone) or methylated at 6{alpha} (in methylprednisolone) or 16{alpha} or 16ß. Whereas the methyl groups also decrease reductase activity (steric effects), fluorination increases reductase activity (negative inductive effect), leading to a shift to reductase activity. This may explain the strong MC activity of 9{alpha}-fluorocortisol and should be considered in GC therapy directed to 11ß-HSD2-expressing tissues (kidney, colon, and placentofetal unit). 11ß-HSD2 oxidation of prednisolone is more effective than that of cortisol, explaining the reduced MC activity of prednisolone compared with cortisol. Another effect would be diminished GC activity in MC target tissues. Reduction by 11ß-HSD1 is diminished by 16{alpha}-methyl and 16ß-methyl, whereas it is increased by the {Delta}1-dehydro configuration in prednisone, resulting in higher hepatic first pass activation of prednisone compared with cortisone. To characterize a GC or a MC as substrate for the different 11ßHSDs may be essential for an optimized steroid therapy. Fluorinated unmethylated steroids are strong mineralocortioids. Fluorinated methylated steroids penetrate well into MC tissues and could be specifically effective in kidney, colon and the placentofetal unit. Prednisolone could be especially suited for maternal indications during pregnancy as it has the highest inactivation rate by placentar 11ß-HSD 2