Cellular pathogenesis of Lupus nephritis

In den vorliegenden Arbeiten konnte zum Verständnis einiger Schlüsselmomente in der Pathogenese der LN beigetragen werden. Mit den B1a B-Zellen wurde ein spezielles Subset von B-Zellen untersucht, die eine Schwachstelle für den Bruch der Immuntoleranz bei SLE darstellen könnten. Für diese Zellen konnte eine aktive Partizipation an der Pathogenese mit Klassenwechsel und Infiltration von Milz und entzündeten Zielorganen gezeigt werden. Bei Patienten mit SLE konnten autoreaktive CD4+ T-Zellen nachgewiesen werden, die mit der Krankheitsaktivität korrelieren und BZellen Hilfe zur Autoantikörperproduktion geben könnten. Mit CXCR3 wurde ein Rekrutierungsweg von CD4+ T-Zellen in die entzündeten Nieren bei Patienten mit LN untersucht und validiert. Zudem wurde in unseren Arbeiten mit den T-Zellen im Urin ein neuer Biomarker für die LN entwickelt. Die Menge von T-Zellen im Urin scheint exzellent das Vorliegen einer aktiven, proliferativen LN widerzuspiegeln und eine Verlaufsbeurteilung unter Therapie zu ermöglichen. Damit sind T-Zellen im Urin einer der aktuell genauesten, in Erprobung befindlichen Biomarker für die LN. Mit der Etablierung des Nachweises von T-Zellen und anderen Immunzellen im Urin bei LN konnte außerdem eine methodische Plattform etabliert werden, die eine nichtinvasive Quelle für Immunzellen aus den Nieren bietet. Dieser Ansatz bietet ein „Fenster in die Nieren“ zur besseren Analyse der lokalen Entzündungsvorgänge und könnte zu einer mehr human-zentrierten Erforschung von Nierenerkrankungen beitragen.Summary In the present work we were able to contribute to the understanding of the pathogenesis of LN. B1a B cells represent a special subset of B cells which may be especially prone for a loss of tolerance. In a mouse model for SLE we demonstrated that these cells undergo Ig class switching and infiltrate the inflamed target organs in the course of SLE. In patients with SLE we were able to detect autoreactive CD4+ T cells that may provide T cell help for the production of autoantibodies by B cells. The recruitment of CD4 T cells into the inflamed kidneys in LN was analyzed and CXCR3 identified as one of the molecules likely mediating the homing of these cells in the renal tissue. Besides contributing to the understanding of the pathogenesis, we established urinary T cells as a biomarker for LN. Elevated amounts of CD4+ T cells in the urine identify SLE patients with active, proliferative LN with a high sensitivity and specificity, outperforming routine markers for the diagnosis of LN. Importantly, the amount of urinary T cells can be used in the follow up to evaluate treatment response. Besides the applicability as a biomarker, we propose T cells and other immune cells in the urine as a “window” into the kidney, which can be used to non-invasively investigate the locale pathogenesis of LN. Thus approach may add to a better understanding of LN and a more human-centered research on renal diseases