Clinical Value of Left Ventricular Wall Motion Assessment with Pulsed-Wave Tissue Doppler Echocardiography for Rejection Monitoring and Allograft Coronary Artery Disease Surveillance After Heart Transplantation

Titelblatt, Inhaltsverzeichnis, Abkürzungsverzeichnis 1\. Einleitung 2\. Übersicht und aktueller Stand der diagnostischen Verfahren zur Überwachung akuter Abstoßungsreaktionen und der Transplantatvaskulopathie nach Herztransplantation 3\. Anwendbarkeit der Gewebedopplerechokardiographie zur Überwachung der myokardialen Funktion 4\. Stellenwert der Gewebedopplerechokardiographie in der Kardiologischen Diagnostik 5\. Untersuchungen zum Stellenwert der Wandbewegungsanalyse mittels gepulster Gewebedopplerechokardiographie in der Überwachung kardialer Abstoßungsreaktionen und der Transplantatvaskulopathie 6\. Verbesserung der Überwachung herztransplantierter Patienten durch kombinierte Anwendung der PW-TDI Wandbewegungsanalyse mit anderen nichtinvasiven Verfahren 7\. Zusammenfassung 8\. Literatur DanksagungDie an einer großen Zahl von Herzempfängern durchgeführten eigenen Studien haben gezeigt, dass mit dem PW-TDI Verfahren eine zuverlässige Früherkennung von Abstoßungs- oder TVP assoziierten LV Funktionsstörungen möglich ist. Dieses ermöglicht zuverlässige diagnostische Vorhersagen und damit auch das Timing invasiver Kontrolluntersuchungen. Bei akuter Abstoßungsreaktion (AR) zeigten sich, als Ausdruck eines Neuauftritts oder der Zunahme schon vorbestehender LV Relaxationsstörungen, signifikante Veränderungen der diastolischen PW-TDI Parameter, im Sinne einer Verlängerung der frühdiastolischen Relaxationszeit (TEm) und Abfall, sowohl der frühdiastolischen maximalen Wandgeschwindigkeit (Em), als auch der frühdiastolischen Wandbeschleunigung (Em/TEm). Ohne diese Veränderungen kann, aufgrund der erhobenen Daten, bei unveränderter systolischer Funktion, grundsätzlich eine AR ausgeschlossen werden und demnach auch auf Endomyokardbiopsien (EMB) verzichtet werden (Sensitivität und negativ prädiktiver Wert für bioptisch nachweisbare AR > 90%). Demgegenüber, sollte ein Em Abfall und/oder eine TEm Verlängerung um jeweils >10%, auch bei unveränderter systolischer Funktion, durch eine EMB abgeklärt werden, da der positiv prädiktive Wert derartiger Veränderungen für eine eventuelle AR bei über 90% liegt. Die systolischen PW-TDI Parameter erwiesen sich weniger aussagefähig für die Früherkennung einer AR. Dennoch erscheint das Einbeziehen der systolischen Funktion wichtig, da festgestellt werden konnte, dass bei funktionell schweren, meist später erkannten akuten AR, das PW-TDI Bild von einem relevanten Sm Abfall dominiert wird (systolische Funktionsstörung), während die Relaxationsstörung, durch Anstieg der Füllungsdrucke, meist maskiert wird, so dass Relaxationsparameter (wie Em und TEm) weniger aussagekräftig werden. Für die Diagnose klinisch relevanter, therapiebedürftiger AR, erwies sich die systolische maximale Wandgeschwindigkeit Sm als klinisch besonders wertvoll (positiv prädiktiver Wert 89,3%, negativ prädiktiver Wert 93,1%). Die erhobenen Daten haben gezeigt, dass die Früherkennung von Relaxationsstörungen und/oder einer systolischen Dysfunktion mit Hilfe des PW-TDI Verfahrens, ein zuverlässiges Abstoßungsmonitoring ermöglicht und, dass serielle PW-TDI Untersuchungen, Routinebiopsien überflüssig machen. Die Studie zeigte, dass die mit Hilfe des PW-TDI nachweisbaren LV Funktionsstörungen, bei bioptisch bestätigter akuter AR, in engerer Beziehung zu den klinischen Manifestationen, als zu dem histologischen Schweregrad (ISHLT Graduierungssystem) der AR stehen. Wird jedoch bei der Evaluierung der Biopsien sowohl die zelluläre, als auch die vaskuläre Komponente der akuten AR untersucht, stimmen morphologische und funktionelle Daten gut überein. Die Studie zeigte ebenfalls, dass die Durchführung serieller PW-TDI Untersuchungen die Verbesserung therapeutischer Entscheidungen bei akuten kardialen Abstoßungsreaktion ermöglichen, ein zuverlässiges Monitoring der Abstoßungstherapie sichern und auch bessere pro- gnostische Einschätzungen bei akuter AR erlauben. Die erhobenen Daten suggerieren, dass geringe zelluläre Abstoßungsreaktionen ISHLT Grad 1A, bei klinisch asymptomatischen Patienten, keine zusätzliche Abstoßungsbehandlung benötigen, solange keine Verschlechterung der systolischen PW-TDI Parameter nachweisbar ist. Im Gegensatz dazu, sollte bei bioptisch nachgewiesener AR, unabhängig von dem histologischen Schweregrad, sofort eine Abstoßungstherapie angesetzt werden, falls gleichzeitig ein relevanter Abfall der systolischen Wandgeschwindigkeit Sm nachweisbar sein sollte. Die gegenwärtige Studie hat auch bewiesen, dass das PW-TDI Wandbewegungsprofil bei Herzempfängern, ohne akute AR, in signifikantem Maß von der jeweiligen Posttransplantationszeit abhängt. Insgesamt zeigte der Verlauf der PW-TDI Parameter bei unseren Herzempfängern, ohne Hinweis auf akute AR, dass in der frühen postoperativen Periode alle untersuchten systolischen und diastolischen Parameter signifikanten Veränderungen unterworfen sind, während im späteren Verlauf signifikante Veränderungen vorwiegend bei systolischen Parametern auftreten. Bei langzeittransplantierten Patienten sind diese Veränderungen, insbesondere bei den systolischen Parametern Sm und Sm/TSm, durch die zunehmende Prävalenz der TVP mit zunehmender post-HTx Zeit zu erklären, da, nach Ausschluss der Patienten mit angiographischer TVP, auch keine signifikanten Unterschiede mehr zwischen den PW-TDI Parametern von Herzempfängern mit 1-3 Jahren post-HTx Zeit und langzeittransplantierten Patienten mit > 3 Jahren post-HTx Zeit nachweisbar waren. Unmittelbar nach Transplantation treten oft abstoßungsunabhängige Relaxationsstörungen auf, die aufgrund der Daten dieser Studie, mindestens 1 Monat lang fortbestehen. Diese äußern sich im PW-TDI, ähnlich wie bei akuter AR, durch eine niedrige frühdiastolische Wandbewegungsgeschwindigkeit Em und eine verlängerte frühdiastolische Relaxationszeit TEm. Diese frühdiastolischen Relaxationsstörungen, die zumindest teilweise durch Reperfusions- und Ischämieschäden bedingt sein könnten, die bekannter weise in der frühen postoperativen Periode häufig nachweisbar sind, erschweren die Abstoßungsdiagnostik, insbesondere wenn keine engmaschige serielle PW-TDI Untersuchungen durchgeführt werden. Im Gegensatz zu den diastolischen Relaxationsparametern, erreichen die frühsystolische maximale Wandbewegungsgeschwindigkeit Sm und die mittlere Wandbeschleunigung Sm/TSm ihre Höchstwerte meist während des ersten post-HTx Monats und, in dieser Zeit, ist sowohl die Sm, als auch die Sm/TSm, signifikant höher als während der post-HTx Monate 1-6. Diese systolischen und diastolischen Besonderheiten müssen differentialdiagnostisch beachtet werden und sprechen eindeutig für die Notwendigkeit serieller PW-TDI Untersuchungen nach HTx, mit genauester Aufzeichnung des zeitlichen Verlaufs der einzelnen systolischen und diastolischen Parameter. In der Vorstellung, dass eine kombinierte IMEG und PW-TDI Überwachung, die Zahl der notwendigen EMB weiter reduzieren kann, ohne die Effizienz der AR-Diagnostik zu beeinträchtigen, wurde in der Studie auch die diagnostische Effizienz routinemäßiger Biopsien mit der einer kombinierten, vorwiegend nichtinvasiven Strategie zur Abstoßungsüberwachung verglichen, in der ausschließlich diagnostische EMB, aufgrund von IMEG und/oder PW-TDI Veränderungen, durchgeführt wurden. Die wichtigste Aussage dieser Vergleichsstudie war die, dass bei kombinierter IMEG- und PW-TDI Überwachung auf eine zusätzliche Durchführung von Routinebiopsien, ohne jedes Risiko, verzichtet werden kann, da unter diesen Bedingungen diese Routinebiopsien keine zusätzliche Verbesserung des Abstoßungsmonitorings bewirkten. Besonders wichtig ist dabei der Beweis, dass auf derartige Routinebiopsien sogar während der frühen post-HTx Periode verzichtet werden kann, ohne dabei die Patienten zu gefährden. Die Abstoßungsüberwachung durch Routinebiopsien während der ersten Monate nach HTx wird noch allgemein als notwendig, wenn nicht gar als zwingend angesehen, da die Auffassung besteht, dass keine der bisher bekannten nichtinvasiven Überwachungsmethoden die EMB ersetzen kann. Die Ergebnisse der Studie sind keineswegs ein Beweis dafür, dass die Biopsien vollständig durch nichtinvasive Verfahren ersetzt werden können, sie zeigen aber, dass durch nichtinvasives Timing, die Zahl der EMB, ohne Risiken für die Patienten, um ein Vielfaches reduziert werden kann. Auch wenn bei fast 30% unserer Patienten, durch das kombinierte IMEG«PW-TDI Monitoring während des 1. post-operativen Jahres, nicht eine einzige EMB notwendig war, bleibt auch da, nach wie vor, die EMB ein essenzieller Bestandteil der Abstoßungsdiagnostik. Wichtig dabei ist jedoch die Feststellung, dass durch ein kombiniertes IMEG«PW-TDI Monitoring, die große Zahl an ansonsten notwendigen Routinebiopsien, von einer geringen Zahl diagnostischer EMB ersetzt werden kann. Obwohl die Koronarangiographie in Kombination mit dem IVUS den Goldstandard für die TVP Diagnose darstellt, besteht kein Zweifel darüber, dass ein optimales Timing dieser invasiven Untersuchungen durch nichtinvasive Verfahren, die TVP Überwachung insgesamt deutlich verbessern würde. Die in der Studie nachgewiesene reduzierte systolische Wandgeschwindigkeit (Sm) und verlängerte systolische Zeit (TSm) bei TVP Patienten, können als nichtinvasive Kriterien für die Indikationsstellung zur Herzkatheteruntersuchung (HK) dienen. Die Ergebnisse suggerieren die Notwendigkeit einer invasiven diagnostischen Abklärung bei allen Patienten ohne bis dahin bekannte TVP, bei denen erstmals eine verminderte radiale (basale Hinterwand) und/oder longitudinale (basale Hinterwand oder Seitenwand) Sm von < 10 cm/s mit dem PW-TDI gemessen wurde, da, nach Ausschluss einer AR, die Wahrscheinlichkeit einer TVP schon allein bei verminderter radialer Wandbewegungsgeschwindigkeit bei über 97% liegt. Bei schon bekannter TVP bedarf es ebenfalls einer invasiven Abklärung, wenn ein Sm Abfall von ³ 15% festgestellt wird, da, laut der Ergebnisse, ein derartiger Abfall der radialen Sm bei 90,8 % der Patienten auf eine AR oder eine Progression der TVP zurückzuführen war. Die Daten haben gezeigt, dass die radiale Sm und TSm, in kombinierter Anwendung, den Ausschluss einer TVP mit 80%-ger Sicherheit ermöglichen. Dieses genügt meist, um bei Patienten mit erhöhtem Risiko für eine HK-Untersuchung, die Routineangiographie, zumindest zeitweilig, nicht zwingend durchzuführen zu müssen. Radiale Sm und Sm/TSm Werte von > 11 cm/s bzw. < 110 cm/s² schließen eine angiographische TVP mit über 90%-ger Sicherheit aus, so dass in diesem Fall auf eine Koronarangiographie verzichtet werden kann. Obwohl die diastolischen Parameter Em und Em/TEm bei Patienten mit angiographischer TVP signifikant kleiner, als bei denen ohne TVP waren, erwiesen sie sich wenig aussagekräftig für eine TVP- Verdachtsdiagnose (positiv und negativ prädiktive Wertigkeit unter 70%). Dieses ist einerseits darauf zurückzuführen, dass insbesondere nach dem 1. post-HTx Jahr, auch bei Patienten ohne akute AR oder TVP, erhebliche diastolische Funktionsstörungen vorhanden sein können, anderseits können bei zunehmender interstitieller Fibrose, insbesondere bei langzeit- transplantierten Patienten, zunehmende Relaxationsstörungen, durch die Auswirkungen der verminderten Compliance, maskiert werden. Die PW-TDI Aufzeichnung der longitudinalen Wandbewegung im basalen Hinterwand- und basalen Seitenwandbereich zeigte, in der Studie, keine relevanten Vorteile gegenüber der PW-TDI Aufzeichnung der radialen Wandbewegung im basalen Hinterwandbereich. Dieses lässt sich durch den diffusen Charakter der Koronargefäßläsionen erklären, aufgrund dessen, bei der überwiegenden Mehrheit der Patienten mit TVP (97,3% aller Patienten mit TVP, unabhängig davon ob nur im IVUS oder auch angiographisch nachweisbar, bzw. 94,2% der Patienten mit angiographischer TVP), keine regionalen Wandbewegungsunterschiede in den außerhalb des Interventrikularseptums gelegenen Myokardregionen nachweisbar waren. Die Studie zeigte auch, dass die systolischen PW-TDI Parameteränderungen bei Patienten mit angiographischer TVP, hauptsächlich von dem Vorhandensein von Typ B Läsionen bestimmt wird, meist unabhängig davon, ob zusätzlich noch fokale Stenosen an den großen epikardialen Kranzgefäßen vorliegen. Auch zeigten die angeführten Untersuchungen, dass massive Verminderungen der Sm mit einer schlechten Prognose verbunden sind. Dieses lässt sich aufgrund der morphologischen Besonderheiten der angiographischen TVP erklären, bei der, zum Unterschied von der atheroskerotischen Veränderungen der Koronarien nativer Herzen, sämtliche Koronargefäße (von den großen epikardialen Gefäßen, über deren Hauptäste, bis in die intramyokardialen Verästelungen), entlang ihrer Gesamtlänge, diffus betroffen sind. Aufgrund der raschen Progredienz der TVP gelingt es auch bei jährlich durchgeführten Angiographien oft nicht, die Koronarstenosen rechtzeitig, noch vor dem Auftreten klinischer Ereignisse, zu entdecken. Nachdem eine andere in unserem Haus durchgeführten Studie gezeigt hatte, dass auch die Elektronenstrahltomographie (electron beam computed tomography = EBCT) die TVP Diagnose verbessern kann, jedoch allein auch nicht fähig ist, eine Koronarstenose zuverlässig vorherzusagen, wurde ein Teil dieser Studie der Untersuchung der diagnostischen Vorteile und Zuverlässigkeit einer kombinierten Anwendung von EBCT und PW-TDI, für die Identifizierung von Patienten mit Koronarstenosen und das Timing der Herzkatheteruntersuchungen (HK), gewidmet. Die Ergebnisse zeigten, dass durch kombinierte Anwendung von EBCT und PW-TDI, der positiv prädiktive Wert dieser nichtinvasiven Untersuchungen auf ein Niveau gebracht werden kann, welches erlaubt, diejenigen Patienten zu selektieren, bei denen eine engmaschige angiographische Überwachung sinnvoll ist. Gleichzeitig erlaubt dieses kombinierte nichtinvasive Screening den Ausschluss relevanter fokaler Stenosen bei fast 90% derjenigen Herzempfänger, die angiographisch auch tatsächlich keine Stenosen aufweisen und somit ermöglicht es auch eine Reduzierung der Zahl der Koronarangiographien, was für Patienten mit hohem Risiko für diese Untersuchung, besonders wichtig sein kann. Das PW-TDI Verfahren erwies sich insgesamt als besonders geeignet für die Früherkennung von LV Funktionsstörungen bei akuter AR oder bei Transplantatvaskulopathie. Es zeigte sich diesbezüglich wesentlich sensitiver als die konventionelle Echokardiographie. Außerdem erwies sich das PW-TDI leicht durchführbar und wenig zeitaufwendig. Die, aufgrund der genauen on line Messungen von Geschwindigkeits- und Zeitparameter, nicht notwendige computerunterstützte off-line Analyse für die Quantifizierung der myokardialen Geschwindigkeiten, wie im Falle des farbkodierten Gewebedopplers, ermöglicht ein schnelles und kostengünstiges Screening , da zur Zeit alle Ultraschallgeräte über PW-TDI Programme verfügen. Die Reproduzierbarkeit der Messungen erwies sich in unseren Untersuchungen als sehr hoch. Bei geübten Untersuchern lag die Variabilität der Messungen deutlich unter ± 10%, was darauf hinweist, dass die Reproduzierbarkeit der PW-TDI Messungen genügend hoch für einen zuverlässigen klinischen Gebrauch ist.The usefulness of pulsed-wave tissue Doppler imaging (PW-TDI) for detection of ventricular dysfunction linked to acute rejection (AR) and transplant coronary disease (TxCAD) in order to optimize invasive examination timing was assessed over several years in a large number of heart transplant recipients. The results validate wall motion assessment by PW-TDI as being particularly suited for the early detection of LV functional alterations linked to AR and TxCAD and commend this simple echocardiographic method as useful for the timing of invasive examinations. With acute rejection, as an expression of aggravation or the new appearance of relaxation disturbances, significant Em and Em/TEm reductions as well as TEm extensions were found. Without such changes, as long as the systolic function remains unchanged, AR can be excluded and biopsies become unnecessary, whereas reductions of Em and/or TEm extensions of more than 10% should be clarified by biopsy. Systolic PW-TDI parameters showed lower value for the early detection of AR, but for clinically relevant rejection episodes, which also needed additional anti-rejection therapy, the positive and negative predictive values of systolic changes reached 90%. Sudden reductions of the peak velocity Sm, without any important systemic blood pressure increase, appeared highly predictive for AR. The reliability of PW-TDI diagnosis of relaxation disturbances and early detection of systolic dysfunction, which are highly predictive for AR, questions the necessity of routine biopsies and suggests that serial PW-TDI examinations can save most patients from routine biopsies. The functional alterations revealed by PW-TDI during biopsy proven rejection were more closely related to clinical manifestations than to the histological severity grade. Using only the ISHLT seven-grade scoring (cellular rejection scoring) for evaluation of AR severity, there was an important discordance between morphological and functional alterations during AR, especially in patients with histologically mild ISHLT grade 1 A and 1B rejections. Whereas the ISHLT scoring system alone often appeared misleading for AR severity evaluation, with additional assessment of the AR vascular (humoral) components there was a good relationship between the degree of histological changes and both the severity of clinical manifestations and amount of PW-TDI parameter changes. Thus, tissue Doppler wall motion analysis appeared very useful for the evaluation of rejection severity and therefore also helpful for therapeutic decisions. Reductions of the systolic peak velocity Sm appeared indicative of a more severe clinical course and patients with important reductions of systolic wall velocities can have a worse prognosis, regardless to the histological severity grade of acute rejection. Because all transplanted patients had an implanted pacemaker for telemetric monitoring of the intra-myocardial electrogram (IMEG), which enables rejection surveillance at home after the patient s release from hospital, an important part of the study was to compare during the first post-transplant year the diagnostic efficiency of a routine EMB strategy, which is usually performed in most transplant centers, with that of a combined, mainly noninvasive rejection surveillance strategy in which EMBs were performed optionally, only in patients with suspected AR. The study showed no advantages of rejection surveillance by routine EMBs in comparison to the mainly non-invasive rejection surveillance strategy. The combined IMEG- PW-TDI rejection surveillance strategy allows reliable, efficient and safe monitoring during the first post-transplant year, without unnecessary and distressing routine biopsies. Although coronary angiography and intracoronary ultrasound (ICUS) in combination are the gold standard for TxCAD diagnosis, their timing by non-invasive methods is a major goal of the follow-up management after transplantation. The study showed that in non-rejecting heart recipients, due to the high specificity and positive predictive value of low Sm and extended TSm for TxCAD, serial PW-TDI can optimize the timing of follow-up cardiac catheterizations. The results indicate the necessity of invasive clarification in patients without known TxCAD who repeatedly show Sm values below 10 cm/s, because after rejection exclusion the probability of TxCAD (regardless of whether focal stenoses are present or not) will be over 97%. With known TxCAD, an Sm reduction of over 15% also needs invasive clarification, because in 90.8% of our patients it was linked to rejection or the progression of TxCAD. With Sm and Sm/TSm over 11 cm/s and 110 cm/s², respectively, relevant angiographic TxCAD can be excluded with a probability of more than 90%. The inability to differentiate between TxCAD with and without focal coronary stenoses appeared to be a major limitation of PW-TDI for TxCAD surveillance. The results suggest that diffuse distal vessel narrowing is the determinant for LV dysfunction during TxCAD, because the systolic PW-TDI alterations during angiographic TxCAD were mainly related to type B lesions, regardless of the presence or absence of additional focal proximal stenoses of the great epicardial vessels. The diffuse and mainly uniform involvement of the coronary arteries, usually with extension into the intramyocardial branches, explains both the high positive predictive value of systolic wall motion alterations for TxCAD (regardless of whether it is angiographically evident or not) and the lower predictive value for focal stenoses of the great epicardial vessels . Although Em and Em/TEm were significantly reduced during angiographic TxCAD, these diastolic PW-TDI parameters were of no use for TxCAD diagnosis (positive and negative predictive value < 70%). After obtaining promising results for the diagnosis of early TxCAD separately with PW-TDI and electron beam computed tomography (EBCT), the hypothesis that both methods in a combined use could further improve allograft vasculopathy surveillance was also assessed. The results showed that PW-TDI and EBCT in a combined use represent a reliable non- invasive surveillance strategy for the early identification of heart transplant recipients with coronary stenoses and are therefore useful for the timing of cardiac catheterizations. Important for the echocardiographic AR diagnosis and also the early detection of TxCAD is the evidence of important variations of the PW-TDI pattern in patients without rejection or TxCAD according to the post-transplant time. Thus, rejection-free heart transplant recipients showed important postoperative PW-TDI chan