Specification of the risk profile of selected immunomodulatory drugs during pregnancy

Die medikamentöse Behandlung Schwangerer ist nach wie vor mit großen Unsicherheiten behaftet. Da sich rheumatoide Arthritis, systemischer Lupus erythematodes, multiple Sklerose oder auch chronisch entzündliche Darmerkrankungen häufig im reproduktionsfähigen Alter manifestieren, stellt sich für erkrankte Frauen mit Kinderwunsch beziehungsweise für ihre Ärztinnen und Ärzte konkret die Frage, welche medikamentöse Therapie für eine Schwangerschaft am ehesten infrage kommt. Dies erfordert eine vergleichende Risikoabschätzung der infrage kommenden Arzneistoffe unter Berücksichtigung der individuellen Krankengeschichte. Im nicht seltenen aber ungünstigeren Fall einer ungeplant eingetretenen Schwangerschaft möchte die Patientin eine differenzierte Einschätzung möglicher Risiken erhalten. Die vorliegende Arbeit trägt zur Risikopräzisierung und -quantifizierung ausgewählter immunmodulatorischer Medikamente bei, indem sie Auswirkungen von low-dose MTX, MMF/MPA, einer anti-TNF-α Behandlung sowie von Interferon-β und Glatirameracetat auf den Schwangerschaftsausgang untersuchte. Die Grundlage für die in dieser Arbeit analysierten prospektiven Beobachtungsstudien wurde durch die im Anschluss an eine individuelle Beratung zum Arzneimittelrisiko in der Schwangerschaft vereinbarte Nachverfolgung des Schwangerschaftsverlaufs gelegt. Aus dem in dieser Weise geschaffenen Datenpool von Embryotox wurden dann entsprechend des jeweiligen Studienprotokolls die definierten exponierten und Vergleichskohorten generiert. Im Falle von multizentrischen Studien erfolgte die Datenerhebung und Speicherung in ähnlicher Weise von den anderen teilnehmenden Zentren. Die Studie zur low-dose MTX Therapie des werdenden Vaters (n=113) zeigte im Vergleich zu einer nicht exponierten Gruppe (n=412) weder ein erhöhtes Spontanabortrisiko noch eine höhere Fehlbildungsrate oder vermehrt de novo chromosomale Störungen. Die anderweitig geäußerte Empfehlung zu einer mindestens dreimonatigen Therapiepause vor Konzeption konnte mit unseren Ergebnissen nicht nachvollzogen werden. Dies trifft auch auf eine vor Konzeption beendete mütterliche antirheumatische MTX Behandlung (n=136) zu, die in keiner der untersuchten Endpunkte zu einer Risikoerhöhung führte. Wenn allerdings low-dose MTX versehentlich über die Konzeption hinaus ins 1. Trimenon hinein eingenommen wurde (n=188), liegt die Wahrscheinlichkeit für einen SAB mit 42,5 % deutlich über der unserer gesunden Vergleichskohorte von 17,3%. Das Risiko für grobstrukturelle Fehlbildungen nach postkonzeptioneller MTX Behandlung war mit 6,6% im Vergleich zur gesunden Kohorte (2,9%) signifikant erhöht. Auch im Vergleich zur nicht exponierten erkrankten Gruppe (3,6%) bestand ein deutlicher Unterschied; dieser erreichte jedoch keine Signifikanz. In keiner der beiden MTX-Kohorten gab es ein Kind oder einen Feten mit einer charakteristischen MTX-Embryopathie. Bei versehentlicher Therapiefortsetzung in die Schwangerschaft hinein sollte MTX sofort abgesetzt und eine weiterführende Ultraschalluntersuchung angeboten werden. In einer multizentrischen prospektiven Fallserie mit 57 MMF/MPA exponierten Schwangeren konnten wir das schon zuvor bekannte teratogene Risiko erstmalig quantifizieren. Bei 8 von 31 Kindern/Feten lagen grobstrukturelle Fehlbildungen (26%) vor, von denen vier dem Phänotyp einer MMF-Embryopathie entsprachen. Die Spontanabortrate war mit 45% (kumulative Inzidenzen) deutlich erhöht. Damit gehört MMF zu den starken Teratogenen, die in der Schwangerschaft, wenn irgend möglich, gemieden werden sollten. Das Vorgehen bei einer ungeplanten Schwangerschaft unter MMF entspricht dem unter MTX. Die Auswirkungen von TNF-α Inhibitoren (n=495) auf die Schwangerschaft wurden in einer multizentrischen Kohortenstudie untersucht. Entgegen unserer Annahme, einen weiteren Beleg für die Sicherheit dieser Biologika-Gruppe zu erbringen, fanden wir in der exponierten Gruppe eine signifikante Erhöhung des Fehlbildungsrisikos (5%) im Vergleich zur gesunden Kontrollgruppe (1,5%). Einschränkend muss jedoch hervorgehoben werden, dass die Generierung und somit der Vergleich mit einer erkrankten, nicht-exponierten Gruppe Schwangerer nicht möglich gewesen war. Dennoch sollte in der Schwangerschaft eine anti-TNF- α Therapie Patientinnen mit schwerem Krankheitsverlauf vorbehalten sein, die mit besser erprobten Antirheumatika nicht ausreichend therapiert sind. Interferon-β (n=69) und Glatirameracetat (n=31) bei multipler Sklerose erwiesen sich in der Schwangerschaft als gut verträglich und zeigten weder im Vergleich zu einer erkrankten nicht-exponierten (n=64) noch im Vergleich zu einer Kohorte gesunder Schwangerer (n=1556) erhöhte Risiken. Erwähnenswert ist, dass es bei den exponierten Schwangeren seltener zu einem Schub während der Schwangerschaft kam, obwohl die Therapie größtenteils im 1. Trimenon beendet worden war. Wenn Basistherapeutika bei MS während der Schwangerschaft nötig sind, sollten als erstes Interferon-β oder Glatirameracetat in Erwägung gezogen werden. Trotz der Nachteile von Beobachtungsstudien, insbesondere der Heterogenität der Schwangeren, stellen prospektive Kohortenstudien ein wichtiges Instrument für die Risikoabschätzung und Quantifizierung von Arzneimittelrisiken in der Schwangerschaft dar. Geeignete statistische Methoden können, wie geschehen, den Einfluss unterschiedlicher mütterlicher Charakteristika auf die Resultate verringern. Die Studie zur paternalen MTX Behandlung ist zwei Jahre nach ihrem Erscheinen noch die einzige dieser Art. Auch zur vorgelegten multizentrischen Studie über die Risiken einer mütterlichen antirheumatischen MTX Therapie gibt es bisher keine vergleichbaren Studien. Die anti-TNF Studie war bis vor kurzem die umfangreichste zu diesem Thema. Die Risiken des Teratogens MMF konnten erstmalig quantifiziert werden, und die Ergebnisse unserer Untersuchung von MS-Medikamenten wurden durch nachfolgende Studien bestätigt. Die Ergebnisse dieser Studien tragen zu einer besseren Grundlage für die klinische Entscheidungsfindung im Hinblick auf die Auswahl geeigneter immunmodulatorischer Arzneistoffe bei chronisch entzündlichen Erkrankungen bei. Mit den vorgelegten Publikationen wurde ein Beitrag zur Arzneimitteltherapiesicherheit in der Schwangerschaft geleistet und eine präzisere Risikoevaluation ausgewählter immunmodulatorischer Arzneistoffe erreicht, auch wenn es aufgrund der Fallzahlen nicht gelungen war, alle Fragestellungen zu beantworten. So bleibt die Definition sensibler Zeitfenster und kritischer Dosen der beiden Teratogene MTX und MMF zukünftigen Arbeiten vorbehalten.Drug treatment of pregnant women is still a subject of uncertainty. Rheumatoid arthritis, systemic lupus erythematosus, multiple sclerosis and also inflammatory bowel disease often occur in reproductive age. Therefore, diseased women, who want to become pregnant, as well as their physicians would like to know which medical therapy can be considered as best choice during pregnancy. A comparative risk assessment of the existent drugs as well as taking into account each individual’s medical history is important. Furthermore, in case of an unplanned pregnancy with inadvertent use of a teratogenic or otherwise not recommended drug the patient would like to get a detailed and quantitative evaluation of risks. This work contributes to the risk specification and quantification of selected immunomodulatory drugs in pregnancy. It analyses the impact of low-dose methotrexate (MTX), mycophenolate, TNF-α inhibitors, interferon-β and glatiramer acetate on pregnancy outcomes by conducting prospective observational studies. Data of both exposed and non-exposed cohorts were obtained from the data pool of the Embryotox institute; according to the criteria of the respective study protocol. In case of multicenter studies, the same method of ascertainment applied for each center. Outcomes of pregnancies fathered by men on low-dose MTX around conception (n=113) were compared with a control group of non- exposed fathers (n=412). We neither found an increased risk of spontaneous abortion nor an increased malformation rate or a higher number of de novo chromosomal disorders. The result of our study does not support the necessity of a 3-month MTX-free interval until conception. Furthermore, maternal pre- conception low-dose MTX therapy (n=136) was not associated with increased prenatal risks. However, if low-dose MTX was incidentally used in the 1st trimester (n=188), the probability of spontaneous abortion was 42.5% which is significantly higher than the risk in the healthy comparison cohort (17.3%). The rate of major malformations in the exposed group was 6.6%, a significant increase in comparison with the healthy group (2.9%), whereas significance was not reached in comparison with the diseased control group (3.6%). No infant or fetus exhibited anomalies consistent with the characteristic MTX embryopathy. In case of inadvertent MTX exposure during early pregnancy, treatment should be stopped immediately and a level II prenatal ultrasound should be offered. The same approach should be followed in case of inadvertent mycophenolate treatment. A prospective multicenter case series with 57 exposed pregnancies evaluated a major malformation rate of 26%. About half of these had defects consistent with a mycophenolate embryopathy phenotype. Spontaneous abortions occurred more frequently than usual, with a cumulative incidence of 45%. A prospective multicenter cohort study on TNF-α inhibitors during at least the first trimester was conducted. In total, 495 exposed pregnancies were compared with 1532 non-exposed healthy pregnancies. It was expected to further confirm the safety of this group of biological agents. However, a significantly increased rate of major malformations (5%) was found. Of note, one major limitation of this study, a diseased comparison cohort could not be provided. Nonetheless, drug therapy with TNF-α inhibitors during pregnancy should be restricted to women with severe rheumatic /autoimmune diseases refractory to better established immunomodulatory drugs. Treatment for multiple sclerosis with either interferon-β (n=69) or glatiramer acetate (n=31) during pregnancy did not show increased risks; neither in comparison with a diseased control group (n=64) nor with a healthy group (n=1556). Worth mentioning, a relapse during pregnancy occurred less often in exposed pregnancies although drug treatment was discontinued in the first trimester in most cases. Despite their disadvantages - meaning mainly the heterogeneity of included pregnant women - observational studies are an important instrument for risk quantification and risk specification of drugs used during pregnancy. By means of appropriate statistical methods the influence of varying maternal characteristics on outcome parameters can be diminished. The study on paternal low-dose MTX therapy around conception is still the only one regarding this topic, even two years after publication. This also applies to the multicenter study on maternal MTX use in antirheumatic dosages. Until recently the study on TNF-α inhibitors was the largest in number. For the first time fetal risks associated with maternal mycophenolate therapy during pregnancy could be quantified. Our study results on drugs for multiple sclerosis were later confirmed by other groups. Our studies improved knowledge on potential risks and safety of immunomodulatory drug use during pregnancy. They enable clinicians to choose the appropriate drug treatment for young women with chronic inflammatory diseases. These publications are a contribution to drug safety and pharmacovigilance during pregnancy. A more precise risk assessment of selected immunomodulatory drugs was provided although not all questions could be answered due to limited numbers of exposed pregnant women. The definition of a sensitive time window for the teratogens methotrexate and mycophenolate remains unclear and should be subject of future studies