a retrospective analysis

Hintergrund: Innerhalb der CTCL bilden die primär kutanen CD30 positiven lymphoproliferativen Erkrankungen mit ca. 30 % die zweithäufigste Gruppe. Zu dieser Grup-pe gehören die Lymphomatoide Papulose und das primär kutane anaplastisch-großzellige Lymphom sowie die sogenannten Borderline Fälle. Das c-ALCL und die LyP entsprechen einem Krankheitsspektrum, wobei das klinische Erscheinungsbild sowie der klinische Verlauf ausschlaggebende Kriterien für eine definitive Diagnose und die folgende Therapiewahl sind. Es handelt sich hierbei um Erkrankungen mit einer exzellenten Prognose mit einer 90-100%igen 5-Jahresüberlebensrate. Therapeutisch stehen verschiedene Ansätze zur Auswahl von MTX über Exzision, Radiatio, PUVA und Chemotherapie aber auch abwartende, nicht interventionelle Therapie. Allerdings verlaufen beide Erkrankungen häufig chronisch-rezidivierend. Es galt in der vorliegenden retrospektiven Analyse anhand von 43 Patienten (28 LyP und 15 c-ALCL) innerhalb eines Zeitraums von 1988-2006 die benannten Krankheitsbilder nach festgelegten Gesichtspunkten zu untersuchen. Zu diesen Gesichtspunkten gehörten die Diagnostik, die Therapie und der Verlauf insgesamt. Methodik: Es handelt sich um eine retrospektive epidemiologische Analyse, die 43 Patienten, Männer und Frauen zwischen 12 und 79 Jahren mit den Diagnosen LyP oder dem c-ALCL, untersuchte. Der Zeitraum erstreckte sich von Juli 1988 bis September 2006. Die Patienten waren in dieser Zeit in Behandlung in der Klinik für Dermatologie, Venerologie und Allergologie der Charité Universitätsmedizin Berlin. Die Daten dieser Patienten wurden mit-tels genau festgelegter Kriterien untersucht. Zu den Kriterien gehörten die Diagnosen mit Histologien und Immunphänotyp, den Nebendiagnosen, das Alter, das Geschlecht, die Anzahl der Hautveränderungen, die Diagnostik einschließlich Staginguntersuchungen (Blutbild, EBV- und Borrelien-Serologie, alle bildgebenden Verfahren, ggf. Knochenmarksbiopsien, PCR-TCR-Gamma-Untersuchungen von Haut- und Blutproben), die Therapiewahl, das Ansprechen der Therapie, Nebenwirkungen der jeweiligen Therapie und das Rezidivverhalten sowie das Überleben der Patienten. Ergebnisse: Die Patienten waren ca. 50 Jahre alt und überwiegend männlichen Geschlechts mit in der Regel wenigen Hautveränderungen. In der Histologie überwog die Typ A LyP wobei sowohl die LyP als auch das c-ALCL positiv für CD30, CD3 sowie in der Mehrzahl positiv für CD8, CD68 und CD79a waren. In den Staginguntersuchungen wurden vorwiegend nicht pathologische Befunde verzeichnet. In wenigen c-ALCL-Fällen konnte eine Metastasierung gezeigt werden. Auffallend war in der Serologie die EBV- und Borrelienpositivität, welche bei der LyP höher lag als bei den c-ALCL Patienten sowie erhöhte Werte für Monozyten, Eosinophilen und LDH bei den LyP-Patienten. Die PCR- Untersuchungen des T-Zell-Rezeptor-Gamma konnten monoklonale Befunde in den Hautproben der c-ALCL- und LyP-Patienten zeigen, nicht so allerdings in den Blutproben. Rezidive wurden bis zu maximal 11 bei der LyP und 7 beim c-ALCL festgestellt. Die Entwicklung eines Zweitlymphoms trat bei der LyP in 25% und bei den c-ALCL-Patienten in 20% auf. Dabei war die Mycosis fungoides als Zweitlymphom am häufigsten, ge-folgt von der nodalen Form des ALCL. Therapeutisch wurden bereits etablierte Therapien angewendet wie MTX, PUVA, Exzision, Radiatio und Chemotherapie andererseits kamen auch Versuche mit Interferon, Acitretin oder Imiquimod zum Einsatz. Die Mehrzahl der Patienten befanden sich zum aktuellsten Zeitpunkt in kompletter Remission. Diskussion: Das Alter von ca. 50 Jahren sowie das Überwiegen des männlichen Geschlechts decken sich mit den Erkenntnissen früherer Studien. Im Immunphänotyp dominierte ein CD30-, CD3-, CD8-, CD68- und CD79a positives Bild sowohl bei der LyP als auch beim c-ALCL. Die TyP A LyP überwog in der Histologie. Die Histologie und der Immunphänotyp entsprechen denen früherer Publikationen. Überwiegend ließ sich im Staging mittels bildgebender Verfahren etc. kein pathologischer Befund verzeichnen. Dieses Ergebnis zeigt wie schon anhand vergangener Arbeiten deutlich geworden ist, dass es sich bei der LyP- sowie dem c-ALCL um Lymphome handelt, welche in nur seltenen Fällen einen extrakutanen Befall aufweisen. Die EBV- und Borrelien-Diagnostik bei den LyP- Patienten zeigte vorwiegend positive Befunde. Die Rolle von EBV- und Borrelieninfektionen bei T-Zell-Lymphomen der Haut wird noch kontrovers diskutiert. Obwohl eine Durchseuchung in der Gesamtbevölkerung insbesondere für die EBV-Infektion sehr hoch ist, scheint die Virusinfektion dennoch eine Rolle bei Lymphomen zu spielen. Das Blutbild zeigte bei den LyP-Patienten häufig eine Hypereosinophilie und Monozytose, was hingegen bei den c-ALCL- Patienten nicht auftrat. Die Rolle dieser beiden Parameter ist noch nicht ausreichend untersucht und könnte einen neuen Ansatzpunkt bieten. Die Befunde der PCR-Untersuchungen in der vorliegenden Arbeit konnten monoklonale Befunde in den Hautproben zeigen, nicht jedoch auch in den Blutbefunden. Die Klonalität wird bereits in früheren Arbeiten kontrovers diskutiert, auch im Hinblick auf die Wahl des Probematerials. Die relativ häufigen Rezidive (bis zu 11) bestätigen den chronisch-rezidivierenden Verlauf der primär kutanen lymphoproliferativen Erkrankungen. Die MF als Zweitlymphom stellte sich in der vorliegenden Studie als häufigste Nebendiagnose dar (ca. 20%), gefolgt vom nodalen ALCL, wobei hier nur die Typ A-LyP, die in dieser Analyse auch die Häufigste der LyP-Typen darstellte, ein Zweitlymphom entwickelte. Das Auftreten von Zweitlymphomen, insbesondere die MF, die systemische Form des ALCL oder das HL, ist bei der LyP bekannt und macht laut früherer Analysen zwischen 10-20% aus. Beim c-ALCL sind in ca. 10% Zweitlymphome wie das nodale ALCL beschrieben. In der vorliegenden Arbeit zeigte sich in 20% beim c-ALCL und in 25% bei der LyP das Auftreten eines Zweitlymphoms, demnach etwas häufiger als bisher beschrieben. Die Therapie entsprach weitestgehend bei den Patienten der vorliegenden Arbeit der empfohlenen Vorgehensweise. Auffallend war, daß sich bei den c-ALCL-Patienten das therapeutische Vorgehen aggressiver darstellte als bei der LyP. Bei dem c-ALCL wurde häufiger die Polychemotherapie eingesetzt, wohingegen bei der LyP auch das Abwarten ohne Intervention zum Einsatz kam. Die Mehrzahl der Fälle sowohl der LyP- als auch der c-ALCL-Patienten befanden sich zum aktuellsten Zeitpunkt in kompletter Remission. Dieses Ergebnis stützt die Erkenntnis, dass diese Krankheitsbilder eine exzellente Prognose mit einer 5-Jahresüberlebensrate von bis zu 100% aufweisen. Dabei stellt das c-ALCL die „bösartigere“ der beiden Erkrankungen dar, was sich auch anhand der vorliegenden Arbeit bestätigte, da die c-ALCL- Patienten öfter eine Metastasierung erlitten und die Krankheit häufiger als bei der LyP zum Tod führte. Dies er-klärt auch das aggressivere therapeutische Vorgehen bei den c-ALCL-Patienten. Anhand der vorliegenden Arbeit konnte eine Charakterisierung der in der Klinik für Dermatologie, Venerologie und Allergologie der Charité Universitätsmedizin Berlin behandelten Patientenpopulation erfolgen, die an den CD30 positiven primär kutanen Lymphomen der Haut LyP oder c-ALCL erkrankt waren. Viele der gezeigten Ergebnisse decken sich mit den Erkenntnissen vorliegender Publikationen. Ansatzpunkte können weitere Untersuchungen im Zusammenhang der LyP mit EBV- und Borrelieninfektionen, der Hypereosinophilie und der Monozytose darstellen. Außerdem könnten bezüglich der Klonalität des T-Zell-Rezeptor-Gamma auch im Hinblick auf die Auswahl der Probe (Blut, Haut) Arbeiten folgen. Weiterhin könnten gerade die seltenen Therapieoptionen näher beleuchtet werden und dahingehend weitere Untersuchungen erfolgen, da die meisten Therapieansätze zwar erfolgsversprechend sind aber selten ein anhaltender Erfolg zu verzeichnen ist und bis jetzt keine kurative Therapie besteht.Introduction: Primary cutaneous CD30 positive lymphoproliferative disorders are the second most common group of CTCLs, accounting for approximately 30% of CTCLs. This group includes primary cutaneous anaplastic large cell lymphoma (c-ALCL), lymphomatoid papulosis (LyP), and borderline cases. It is now generally accepted that c-ALCL and LyP form a spectrum of disease, and that histologic criteria alone are often insufficient to differentiate between these 2 ends of this spectrum. The clinical appearance and course are used as decisive criteria for the definite diagnosis and choice of treatment. The prognosis is usually favorable with a 5-year disease-related survival exceeding 90-100%. The therapeutical options go from low-dose oral methotrexate (MTX) (5-20 mg/wk), surgical excision, radiation, PUVA to doxorubicin-based multiagent chemotherapy but also “watch and wait” strategy. Methods: In this retrospective analysis with data of 43 patients (28 LyP and 15 c-ALCL) in a period from 1988 -2006 on the basis of defined criteria the characteristics of these diseases had been documented. These criteria implied the clinical diagnostics, the therapy and the course of disease. The patients were in treatment in the Department of Dermatology, Venerology and Allergology at the Charité - University medicine, Berlin. Results and Discussion: The median age of the patients was 50 years and the male sex was more often than the female. These results were similar to former studies. Also the immunphenotype (CD30-, CD3-, CD68-, CD79a positive) and the histopathology with predominate LyP type A. Most of the staging examinations including sonography and x-ray were without pathology. This showed the benign course of these disorders. The role of EBV- and Borrelia in CTCL is still discussed controversially. In this analysis the LyP patients were tested EBV positive in 96%. Although the association between EBV and other lymphoma for example the Burkitt Lymphoma or the Hodgkin Lymohoma is already known the EBV infestation is about 90-100% and also the results of former studies are still controversial about the relevance of EBV for the CD30 positive lymphoprolifertaive disorders. Furthermore in this analysis the PCR (polymerase-chain-reaction) of the TCR (t-cell- receptor) gamma showed more monoclonal results for both disordes (LyP and c-ALCL) in skin biopsy material than in blood. There were suggestions in this analysis which showed the relevance of the biopsy material as well as in other examinations. The meaning of hypereosinophilic syndrom and monocytosis in patients with lymphomatoid papulosis is not sufficient examined. In this analysis relevance could be shown compared to the c-ALCL patients. In this study 20-25% of the patients developed another type of malignant (cutaneous) lymphoma, the MF (Mycosis fungoides) and (c-)ALCL. This result confirmed former studies (10-20%). The state of health at the end of the observation period in the majority of cases was the complete remission. The c-ALCL patients die more often and metastases were frequently compared to the LyP patients. On the one hand these results demonstrated the benign course of both disorders but on the other hand it has shown that c-ALCL is the more aggressive disease compared to the LyP. The therapy of the patients in this analysis vary from the established methods (MTX, PUVA, radiation, surgical excision, chemotherapy) to the rarely used therapeutical options such as the vaccination in one case, interferon, imiquimod and acitretin as well as the combination of therapies. Although a response occurred within one or two month the remission was not of long duration. The main problem of the primary cutaneous CD30 positive disorders LyP and c-ALCL is the chronic-recurrent course and the association with other malignant lymphoma although they had an excellent prognosis with a 5-year disease-related survival exceeding 90-100%. Even though the response to the established therapy is given, a curative therapy is not available and none of the available treatment modalities affects the natural course of the disease. Further studies were conceivable to examine the role of rarely used therapeutical options and combinations