Influence of genetic polymorphisms in the genes ACE, TPH1 and CREB1 on response to antidepressants

Die vorliegende Studie untersucht den Einfluss der Polymorphismen TPH1 A218C/ A779C, CREB1 G413A, CREB1 T933C und ACE I/D auf den Erfolg der Therapie mit Antidepressiva bei 312 depressiven kaukasischen stationär behandelten Patienten. Das in dieser Studie untersuchte Patientenkollektiv war repräsentativ für in Deutschland stationär behandelte depressive Patienten. Die Kontrollgruppe (n = 163) bestand aus gesunden kaukasischen Probanden und war repräsentativ für die deutsche Normalbevölkerung. Der Therapieverlauf wurde mit Hilfe der HDRS zu drei Zeitpunkten (Aufnahme, nach 21 Tagen Behandlung, 2 Monate nach Entlassung) beurteilt. Die Häufigkeitsverteilung der Polymorphismen TPH1 A218C und ACE I/D entsprach der der Normalbevölkerung. Der ACE-I/D-Polymorphismus hat möglicherweise einen Einfluss auf die Wirksamkeit der Therapie mit Antidepressiva. In der Gruppe der homozygoten Träger des D-Allels waren weniger Responder als unter homozygoten und heterozygoten I -Alle-Trägern. Der Unterschied zwischen den beiden Gruppen war 2 Monate nach Entlassung aus der stationären Behandlung statistisch signifikant (p=0,046), allerdings war die Fallzahl zu diesem Zeitpunkt nur noch klein (n=58). Unser Ergebnis ist deshalb nur als ein Hinweis auf eine potentielle Rolle des ACE-I/DPolymorphismus bei der Wirksamkeit von Antidepressiva zu werten und muss durch weitere Studien bestätigt werden. Der Polymorphismus TPH1 A218C hatte keinen Einfluss auf die Wirksamkeit der Antidepressivatherapie. Die Ergebnisse der Studie lieferten jedoch Hinweise dafür, dass das A-Allel mit der Schwere der Suizidalität bei depressiven Patienten korreliert und dass sich der AC-Genotyp möglicherweise protektiv gegenüber der Anfälligkeit für Alkoholabhängigkeit auswirken könnte. Die Minorallele der CREB1-Polymorphismen G413A und T933C traten bei Patienten und Kontrollen mit unter 1% so selten auf, dass sich eine statistische Analyse erübrigte.Introduction: Antidepressant drug therapy is characterized by a high rate of therapeutic failure and difficulties in predicting the individual response to drug therapy. Genetic factors contribute to this variability. Recent studies indicated a relationship between the polymorphisms TPH1 A218C and ACE I/D and response to antidepressants. Tryptophanhydroxylase (TPH) is the rate limiting enzyme in the biosynthesis of serotonin, an amine which plays a central role in antidepressant therapy. The Angiotensin Converting Enzyme (ACE) degrades the neurotransmitter Substance P. The ACE-D allele has been associated with poor response to antidepressants. cAMP-response-element binding protein (Creb 1) has been shown to play a crucial role in the long term response to antidepressants by altering gene transcription and enhancing neuroplasticity. To our knowledge this is the first study investigating the influence of the Creb1 G4123A and T933C polymorphisms on antidepressant response. Methods: We determined genotypes by PCR and RFLP in 312 depressed hospitalized patients and in 163 healthy controls. Response was measured by percent decrease in the Hamilton Depression Rating Scale after 21 days and 60 days after discharge from hospital. Response was defined as a decrease of 50% or more. Results: There were no statistically significant differences in the frequencies of ACE I/D and TPH1 A218C between depressed patients and controls. All patients carried the Creb1 413GG genotype. Only one depressed patient was found to be a heterozygous carrier of Creb1 933TC, whereas the rest of the investigated individuals were Creb1 933TT- carriers. The TPH1 A218C polymorphism was not associated with response to antidepressants. Responders were more frequently carriers of the ACE-ID or ACE-II genotypes (p=0.085 after 21 days and p=0.046 60 days after discharge from hospital). There was a statistically significant association between the TPH1-A- allele and suicidal ideation in the depressed subjects before treatment (p=0.024). Conclusion: The frequencies of the investigated polymorphisms did not differ significantly in depressed patients and healthy controls. Our study showed no association between antidepressant response and the polymorphisms Creb1 A413G, Creb1T933C and TPH1A218C. The two investigated polymorphism in Creb1 are extremely rare in Caucasians. The ACE I/D polymorphism might have an influence on antidepressant response. However larger studies are needed to confirm this finding. The TPH1-A- allele might be associated with suicidal ideation