epidemiological and experimental studies

Seit Mitte der 1990er Jahre wurde in zahlreichen epidemiologischen Studien ein Zusammenhang zwischen einem verminderten Geburtsgewicht (GGew) und der Entwicklung von kardiovaskulären Erkrankungen, Typ 2 Diabetes und Symptomen des metabolischen Syndroms im späteren Leben beobachtet (’small-baby- syndrome’), in dem Übergewicht eine zentrale pathophysiologische Rolle spielt. Zugrundeliegende ätiopathogenetische Mechanismen sind bislang ungeklärt. Andererseits existieren Studien, in denen beobachtet wurde, dass ein zu hohes GGew, verursacht durch pränatale Überernährung, ebenfalls einen Risikofaktor für spätere Erkrankungen, wie z.B. Typ 2 Diabetes, darstellt. In der Pathogenese des ’small-baby-syndrome’ rückt als möglicher ’link’ zwischen einem verminderten GGew und dem späteren Erkrankungssrisiko eine frühpostnatale Überernährung zunehmend in den Fokus. Ziel der vorliegenden Arbeit war es daher, in einem translationalen Ansatz den Zusammenhang zwischen dem GGew und dem späteren Übergewichtsrisiko epidemiologisch zu untersuchen und in einer tierexperimentellen Langzeitstudie der Frage nachzugehen, inwieweit eine frühpostnatale Überernährung nach zu niedrigem GGew das spätere Übergewichts- und Diabetesrisiko beeinflusst. Im Rahmen einer Metaanalyse, die 66 Studien mit mehr als 640.000 Personen im Alter von ein bis 75 Jahren aus 26 Ländern weltweit berücksichtigte, zeigte sich über das gesamte Geburtsgewichtsspektrum ein positiver Zusammenhang zwischen dem GGew und dem späteren Übergewichtsrisiko. Dabei hatten Kinder mit einem GGew über 4000 g ein fast doppelt so hohes Risiko im späteren Leben übergewichtig zu werden wie normalgewichtige Neugeborene. Dagegen ging ein niedriges GGew mit einem signifikant verminderten Risiko für Übergewicht im späteren Leben einher. In einem hier neu etablierten, ’genuinen’ Tiermodell für das ’small-baby- syndrome’ kam es bei adulten Ratten mit einem verminderten GGew nur dann zu einer Disposition für diabetogene Stoffwechselstörungen und Hyperphagie, wenn sie einer neonatalen Überernährung ausgesetzt waren. Genexpressionsanalysen in Einzelneuronen des Nucleus arcuatus hypothalami (ARC), die mit Hilfe einer hier ebenfalls neu etablierten Methodenkombination aus Lasermikrodissektion und quantitativer real-time PCR durchgeführt wurden, ergaben eine nahezu unveränderte Expression orexigener Neuropeptide im Vergleich zu den Kontrolltieren, trotz ausgeprägter Hyperleptinämie und Hyperinsulinämie. Die Expression des anorexigenen Proopiomelanocortins (POMC) war dagegen, sogar unter Bezug auf die regulierenden peripheren Sättigungssignale Leptin und Insulin, signifikant vermindert, was für eine neonatal erworbene Fehlprogrammierung des anorexigenen POMC-Systems infolge frühpostnataler Überernährung spricht. Zusammenfassend zeigen diese Untersuchungen, dass ein zu hohes GGew einen unabhängigen Risikofaktor für späteres Übergewicht darstellt, während es keine Hinweise darauf gibt, dass dies auch nach vermindertem GGew der Fall ist, wie in der Hypothese des ’small-baby-syndrome’ ursprünglich postuliert. Allerdings scheint, auch bei Kindern mit einem verminderten GGew, neonatale Überernährung einen Risikofaktor für die Entwicklung von Übergewicht und diabetogenen Stoffwechselstörungen im späteren Leben darzustellen. Somit erweisen sich sowohl die Prä- als auch die Neonatalphase als kritische Zeitfenster, in denen das Risiko für spätere Krankheiten im Sinne des metabolischen Syndroms geprägt wird und folglich einer primärpräventiven Intervention zugänglich sein dürfte.Since the 1990s, epidemiological data have shown that low birth weight (LBW) is associated with increased risk for long-term health adversity, especially concerning cardiovascular diseases, risk of type 2 diabetes and the metabolic syndrome, in which overweight is of central pathogenetic importance. Causal mechanisms, however, of the so-called ‘small-baby-syndrome’ are still unclear. On the other hand, a number of studies have reported that individuals born with high birth weight, induced by prenatal overnutrition, are also at increased risk for type 2 diabetes later in life. In the pathogenesis of the ‘small-baby-syndrome’, early postnatal overnutrition is attracting increasing attention as a possible link between low birth weight and later ‘diabesogenic’ risk. Thus, the objective of this translational work was first, to investigate the relation between birth weight and later overweight risk with an epidemiologically approach and second, to examine the influence of early postnatal overnutrition in low birth weight animals experimentally. A comprehensive meta-analysis, which included 66 studies involving more than 640,000 persons from 26 countries globally, aged 1-75 years, revealed a linear positive relationship between birth weight and later, long-term overweight risk over nearly the entire birth weight spectrum. Individuals with a birth weight > 4000 g showed an almost doubled long-term overweight risk as compared with normal birth weight (2500-4000 g) subjects. In contrast, low birth weight was followed by a decreased overweight risk in later life. In a ‘genuine’ animal model, newly established here, rats with LBW were followed up into late adult age, and developed increased risk for diabetogenic alterations and hyperphagia only if they were exposed to neonatal overfeeding. Using the highly specific and cutting edge technology of lasercapture microdissection (LMD)-based neuropeptide expression analyses in single neuron pools of the arcuate hypothalamic nucleus (ARC) revealed a nearly unchanged gene expression of orexigenic neuropeptides despite marked hyperleptinemia and hyperinsulinemia. Gene expression of the anorexigenic neurohormone proopiomelanocortin (POMC) was significantly decreased, even when referred to the regulating satiety signals, leptin and insulin, from the periphery. This strongly indicates a neonatally acquired malprogramming of the anorexigenic POMC-system due to neonatal overfeeding in LBW rats. Together our epidemiological and experimental results show that high birth weight is an independent risk factor for long-term overweight risk while this could not be confirmed for low birth weight. However, neonatal overfeeding in rats with low birth weight plays a crucial role in the development of ‘diabesogenic’ alterations in later life. In conclusion, both the prenatal as well as neonatal period seem to be critical phases for the determination of long-term adverse health outcomes in terms of the metabolic syndrome and, consequently, may potentially allow measures of primary prevention