Nerves in the skin - from anatomy to psychoneuroimmunologic-dermatologic analysis of interaction and function

Titelblatt und Inhaltsverzeichnis Einleitung Zusammenfassung Relevante Originalarbeiten Diskussion LiteraturverzeichnisDie hier vorgestellten Arbeiten belegen am Mausmodell die lebenslang anhaltende adaptative Plastizität der peripheren Innervation, insbesondere, der peptidergen Innervation der Haut. Dieses Nervenwachstum findet außerhalb der bislang angenommenen neuronalen Plastizität im Kontext von Verletzungen oder neurodegenerativen Erkrankungen statt. In Abhängigkeit von den Anforderungen, die Gewebeumbauprozesse in der Haut, wie z. B. die Haarfollikelmorphogenese, der Haarzyklus oder die allergische Dermatitis, an die Hautinnervation stellen, nimmt die Dichte der Hautinnervation zu. Diese Plastizität ist abhängig von der Interaktion peptiderger Nerven in der Haut mit ihren Zielzellen z. B. den Keratinozyten der Epidermis und der Hautanhangsgebilde oder mit immunologischen Zielzellen wie den Mastzellen und steht unter dem Einfluss von Neurotrophinen. Neuronale Plastizität und Schwankungen in der Neurotrophinexpression der Haut sind jedoch nicht nur abhängig von Gewebeumbauprozessen in der Haut, sondern wirken auf diese zurück. So greift das Neuropeptid SP ebenso wie das Neurotrophin NGF in trophische Vorgänge in der Haut ein und beide verändern den Ablauf des Haarzyklus in der Mausrückenhaut. Damit erweitert sich das Spektrum biologischer Funktionen für diese klassischen Neuromediatoren und zeigt sie als wichtige Wachstumsfaktoren am Haarfollikel. Es ist uns gelungen die Daten für NGF aus dem murinen Model in das humane Model zu übertragen. Dieser Brückenschlag demonstriert wirkungsvoll die Aussagekraft des murinen Models. Faszinierender Weise führen besondere Umweltbelastungen wie z. B. Lärm-Stress ebenfalls zu plastischen Anpassungsprozessen der peripheren Innervation und neuroimmunen Kommunikation in der Haut. Diese Anpassungsreaktion ist für Hauterkrankungen mit neurogen-entzündlicher Komponente wie z. B. den Haarausfall oder die allergische Dermatitis patho-genetisch relevant und führt zu einer ausgeprägten neurogenen Entzündungsreaktion mit nachfolgendem Eintreten eines Haarwachstums-stops oder einer deutlichen Verschlechterung der allergischen Dermatitis. Im Detail zeigen die hier vorgelegten Arbeiten an vier Modellen für die Erforschung neurotrophischer und psychoneuroimmunologischer Zusammenhänge in der Haut folgende Ergebnisse: 1) die komplexen Gewebeumbauprozesse, die im Lauf der Entwicklung und des zyklisch wiederkehrenden Wachstums von Haarfollikeln in der Haut auftreten, gehen mit einer lebenslangen Plastizität der peripheren peptidergen Innervation, der Mastzell-Nerven-Interaktionen und der Neurotrophinexpression einher (124, 156, 158). Diese Umbauprozesse sind trophisch relevant für Haarwachstum. 2) Stress terminiert das Haarwachstum in der Rückenhaut der Maus durch SP und NGF abhängige neurogene Entzündung vorzeitig (28, 60, 128, 140, 159). Eine Reaktion, die durch SP-Antagonisten und NGF-neutralisierende Antikörper blockiert werden kann. 3) Stressmediatoren wie NGF terminieren in Abhängigkeit von TGF und p75 Aktivierung auch humanes Haarwachstum in vitro vorzeitig (28, 153, 156). 4) Stress verschlechtert entzündliche Hauterkrankungen wie eine der Neurodermitis gleichende allergische Dermatitis, im Mausmodel durch SP abhängige neurogene Entzündung substantiell (160), eine Reaktion, die an NK1 -/- Mäusen nicht auslösbar ist. Mit diesen Arbeiten gelingt ein fundierter Brückenschlag zwischen experimenteller Dermatologie und Psychoneuroimmunologie. Dieser Brückenschlag verbindet die klinisch häufig beobachtete psychosozial mitbedingte Verschlechterung von Haarausfall oder chronischen Dermatitiden wie der Neurodermitis mit den modernen Erkenntnissen der experimentellen Analyse der Haut-Stressreaktionen und ihren immunologischen Folgen. Neuropharmakologische Interventionen, die die Singalkette von Stressmediatoren wie SP und NGF durchbrechen sind daher ideal dazu geeignet diese Reaktionsmuster zu modifizieren. Die tierexperimentelle Testung geeigneter Rezeptorantagonisten oder neutralisierender Antikörper muss als Ausgangspunkt für die Entwicklung neuer therapeutischer Strategien im Stress-Management entsprechender Dermatosen betrachtet werden.We here present evidence for the lifelong plasticity of the peripheral nervous system, especially of the peptidergic skin innervation, employing a mouse model. This plasticity occurs outside the known remodeling processes during injury or neurodegenerative disease. Depending on demands posed on cutaneous innervation by tissue remodeling processes like hair follicle morphogenesis, hair growth or allergic dermatitis, density of skin innervation increases. This plasticity depends on the interaction between peptidergic nerve fibers in the skin with their target cells, e.g. keratinocytes in the epidermis and skin appendages or mast cells and depends on neurotrophins. Neuronal plasticity and cutaneous neurotrophin expression in skin however not only depend on but also cause tissue remodeling. The neuropeptide Substance P (SP) as well as the neurotrophin Nerve Growth Factor (NGF) interfere with trophic processes in skin and both alter the course of the hair cycle. These findings widen the scope of the biological functions of the classical neuromediators and install them as important growth factors in the context of the hair follicle. We were able to transfer the data obtained for NGF from the mouse model to the human system. A transfer, that demonstrates the significance of the mouse model for the human situation. Fascinatingly, environmental stressors such as noise stress also lead to neuronal plasticity of the peripheral innervation and altered neuron-immune communication in the skin. This adaptation process has pathogenetic relevance for skin diseases with a neurogenic component such as hair loss or allergic dermatitis. It is followed by massive neurogenic inflammation and subsequent termination of hair growth or a significant worsening of allergic dermatitis. In detail the works presented here employ four models for the exploration of neurotrophic and psychoneuroimmunologic interactions in skin: 1)Complex tissue remodeling processes, that take place during morphogenesis and life-long cycling of hair follicles in the skin, are accompanied by life- long plasticity of peripheral peptidergic nerve fibers, mast cell-nerve- interaction und neurotrophinexpression (124, 156, 158). These processes are of trophic relevance for hair growth. 2)Stress terminates hair growth in the back skin of mice prematurely via SP and NGF dependent neurogenic inflammation (28, 60, 128, 140, 159). This response can be blocked by SP-antagonists and NGF-neutralizing antibodies. 3)Stressmediators such as NGF also terminate human hair growth prematurely, depending on Tumor Growth Factor beta (TGF) and p75 (low-affinity pan- neurotrophin receptor) in vitro (28, 153, 156). 4)In the mouse model stress worsens inflammatory skin diseases such as atopic dermatitis-like allergic dermatitis through SP dependent neurogenic inflammation (160), a response not inducible NK1 -/- mice lacking the SP receptor. With the data presented here we were able to bridge the gap between experimental dermatology and psychoneuroimmunology. This bridge joins the clinical observation of the psychosocially induced worsening of hair loss or chronic dermatitis such as atopic dermatitis and the modern insight into the cutaneous stress-response and its immunologic consequences. Neuropharmacologic interventionen that interferes with the signal cascades initiated by SP und NGF is therefore ideally suited to alter these response mechanisms. The effectiveness of rezeptorantagonists or neutralizing antibodies serves as a starting point for the development of new therapeutic strategies in the stress-management of respective diseases