Roles of host and parasite factors in the manifestation of Plasmodium falciparum infection

0\. Titelblatt und Inhaltsverzeichnis 6 1\. Einleitung 6 2\. Wirts- und Parasitenfaktoren bei der Malaria tropica 8 3\. Probanden, Patienten, Material und Methoden 37 4\. Zielsetzungen 50 5\. Ergebnisse eigener Arbeiten 51 6\. Diskussion 61 7\. Zusammenfassung 87 8\. Literatur 90 9\. Anhang 110Die Malaria tropica ist die wichtigste parasitäre Infektionskrankheit des Menschen. Anfälligkeit, Manifestation und Progression unterliegen genetisch determinierten Einflüssen von Seiten des Wirtes und des Parasiten Plasmodium falciparum. Die Bedeutung dieser Faktoren wurde in Nigeria und Ghana bei Kindern mit asymptomatischer Infektion, unkomplizierter Erkrankung oder schwerer Malaria sowie infizierten Schwangeren untersucht. Zu den erfassten Wirtsfaktoren zählten Erythrozytenvarianten (HbS, HbC, alpha-Thalassämie, Glukose-6-Phosphat-Dehydrogenase-Mangel und Promoterpolymorphismen von Tumornekrosefaktor-alpha, Interleukin-10 sowie der induzierbaren Stickstoffmonoxidsynthase Typ 2. Isolate von P. falciparum wurden für die Gene der hochpolymorphen Merozoitenoberflächenproteine (msp1, msp2) und für Medikamentenresistenz vermittelnde Mutationen (pfcrt, pfmdr1, pfdhfr, pfdhps) typisiert. Die Untersuchungen zeigen, dass neben einer hohen Multiplizität der Infektion die Medikamentenresistenz als klinisch relevantes parasitäres Merkmal erachtet werden muss. Eine Reihe von vorwiegend erythrozytären Polymorphismen reduziert das Risiko der Malaria auf offensichtlich unterschiedlichen Ebenen des Krankheitsgeschehens. Erstmals konnten wir einen Schutz vor schwerer Malaria infolge heterozygoter alpha-Thalassämie in Afrika südlich der Sahara nachweisen. Ihre hohe Prävalenz in den dortigen Endemiegebieten resultiert mit grosser Wahrscheinlichkeit aus der Selektion aufgrund dieser protektiven Eigenschaft.Falciparum malaria constitues the most important parasitic disease of human. Susceptibility, manifestation and progression are subject to genetically determined influences of the host and of the parasite Plasmodium falciparum. The respectives roles of these factors has been examined in Nigeria and Ghana in children with asymptomatic infection, uncomplicated disease or severe malaria, and infected pregnant women. The host factors typed included erythrocyte variants (HbS, HbC, alpha-thalassaemia), glucose-6-phosphate- dehydrogenase deficiency und promoter polymorphisms of tumour necrosis factor alpha, interleukin-10, and inducible nitric oxide synthase. Isolates of P. falciparum were typed for the genes coding for the highly polymorphic merozoite surface proteins (msp1, msp2) and for mutations conferring drug resistance (pfcrt, pfmdr1, pfdhfr, pfdhps). The investigations reveal that next to a high multiplicity of infection drug resistance needs to be considered a clinically relevant parasitic characteristic. Several, predominantely erythrocytic polymorphisms reduce the risk of malaria on apparently different levels of pathophysiology. For the first time in sub- Saharan Africa, we could show protection from severe malaria due to heterozygous alpha-thlassaemia. The high prevalence of this trait in endemic regions with high probability results from natural selection because of this protective effect