Löslichkeits-/Bioverfügbarkeitsverbesserung von schwer löslichen Wirkstoffen und ihre Formulierung in Arzneiformen mit kontrollierter Freisetzung

Poor aqueous solubility presents significant challenges, as it reduces the oral absorption and bioavailability. Several formulation approaches have been employed to overcome the limitations of low solubility including nanosuspensions and solid solutions/dispersions. The nanosuspensions formulation approach relies on reducing the particle size to nanometer range to improve the solubility. In this study, particle size reduction from micrometer to nanometer range was successfully obtained. The mean particle sizes along with particle size distribution were continuously decreased as effect of milling time. Longer milling time was required to reduce the particle size of suspensions with higher viscosity compared to the lower one. Shorter milling time was required to reduce the particle size of suspension with higher drug loading compared to the lower one. The nanosuspensions were stable during at least 3 months storage at room temperature. Furthermore, the dissolution rate and the solubility were improved from nanosuspensions compared to suspensions. The solid dispersion formulation approach improves solubility by changing the physical state of the drug and possibly dispersing it on a molecular level. In this study, amorphous solid dispersions with up to 50% drug loading were obtained by hot-melt extrusion. The extrudates showed high solubility improvement, single glass transition temperatures and intermolecular interactions. The solubility enhancement in media of different pH values was dependent on the ionic properties of the active ingredients and the polymeric carriers. In case of Soluplus® extrudates containing a basic poorly water-soluble drug, the release in 0.1 N HCl was fast and complete within 30 min. Furthermore, the supersaturated solutions were stable for more than 24 h and were not affected by changing the pH of the medium from 1.0 to 6.8. Extended and complete drug release was also achieved by formulating Soluplus® milled extrudates in hydrophilic matrix tablets. In case of Kollidon® SR containing a basic poorly water-soluble drug, extended and complete drug release in 0.1 N HCl was achieved by a single formulation step and no drug precipitation occurred within 24 h. However, slow and incomplete drug release in PBS pH 6.8 was obtained from all extended release formulations described above. Almost pH-independent, extended and complete release profiles of basic poorly soluble drugs was achieved by formulating Soluplus®:enteric polymers milled extrudates in erodible matrix tablets. Almost all amorphous solid dispersions were stable upon storage at room temperature. In conclusion, both nanosuspensions and amorphous solid dispersions enhance the solubility of poorly water-soluble drugs. However, amorphous solid dispersions could be considered as the superior option for solubility/dissolution rate enhancement of ionic poorly water-soluble drugs having a very short half-life.Durch eine schlechte Wasserlöslichkeit ergeben sich erhebliche Herausforderungen, wie die verminderte orale Resorption und Bioverfügbarkeit. Um die Probleme der geringen Löslichkeit zu überwinden, wurden verschiedene Formulierungsmethoden entwickelt. Als Beispiele sind hier Nanosuspensionen und feste Lösungen bzw. Dispersionen zu nennen. Bei Nanosuspensionen wird durch die Reduktion Partikelgröße in den Nanometer-Bereich die Löslichkeit erhöht. In dieser Studie wurde eine Verkleinerung der Partikel aus dem Mikrometer- in den Nanometerbereich erzielt. Die mittlere Partikelgröße, sowie die Partikelgrößenverteilung wurden durch längere Mahldauer kontinuierlich verringert. Eine längere Mahldauer war erforderlich für Suspensionen mit höherer Viskosität im Vergleich zu denen mit geringerer Viskosität. Andererseits konnte die zur Verringerung der Partikelgröße benötigte Mahldauer verkürzt werden, wenn die Wirkstoffkonzentration angehoben wurde. Die Nanosuspensionen waren während der Lagerung bei Raumtemperatur für mindestens drei Monate stabil. Des Weiteren waren die Auflösungsgeschwindigkeit und die Löslichkeit der Nanosuspensionen im Vergleich zu den Suspensionen erhöht. Bei festen Dispersionen ist die Löslichkeit erhöht durch Modifizierung des physikalischen Zustandes des Wirkstoffes und potenziell durch eine Dispergierung auf molekularer Ebene. In dieser Studie wurden amorphe feste Dispersionen mit bis zu 50% Wirkstoffbeladung mittels Schmelzextrusion hergestellt. Die Extrudate zeigten eine starke Verbesserung der Löslichkeit, eine einzige Glasübergangs-Temperatur und intermolekulare Interaktionen. Die Steigerung der Löslichkeit in Medien mit verschiedenem pH war von den ionischen Eigenschaften der Wirkstoffe und den polymerischen Trägern abhängig. Bei Soluplus®-Extrudaten mit einem schwer löslichen, basischen Wirkstoff konnte eine schnelle und komplette Wirkstofffreisetzung in 0,1 N HCl innerhalb von 30 Minuten erzielt werden. Die übersättigten Lösungen waren für mehr als 24 Stunden stabil und auch die Änderung des pH-Wertes hatte keinen Einfluss. Außerdem konnte eine retardierte und vollständige Wirkstofffreisetzung erzielt werden durch hydrophile Matrixtabletten, die gemahlene Soluplus®-Extrudate enthielten. Bei Kollidon® SR-Extrudaten mit einem schlecht löslichen, basischen Wirkstoff konnte eine verlängerte und komplette Wirkstofffreisetzung in 0,1 N HCl mit nur einem Herstellungsschritt erzielt werden. Innerhalb von 24 Stunden trat keine Präzipitation des Wirkstoffes auf. Allerdings war die Freisetzung von allen oben beschriebenen, retardierten Formulierungen in Phosphatpuffer pH 6.8 langsam und unvollständig. Fast pH-unabhängige, retardierte und vollständige Freisetzungsprofile von schwerlöslichen, basischen Wirkstoffen konnte erzielt werden, wenn erodierende Matrixtabletten aus gemahlenen Extrudaten mit Soluplus® und magensaftresistenten Polymeren hergestellt wurden. Fast alle amorphen festen Dispersionen waren während der Lagerung bei Raumtemperatur stabil. Zusammenfassend kann gesagt werden, dass sowohl Nanosuspensionen als auch amorphe feste Dispersionen die Löslichkeit von schwer löslichen Wirkstoffen erhöhen können. Allerdings können amorphe feste Dispersionen als die überlegene Methode betrachtet werden, um die Löslichkeit und Lösungsgeschwindigkeit von schwerlöslichen, ionischen Wirkstoffen mit sehr kurzer Halbwertszeit zu verbessern