experimental investigations on pathophysiology and therapeutic perspectives

Die Pneumonie ist weltweit die häufigste Infektionskrankheit. Ihre sehr hohe Letalität konnte durch Einführung der antibiotischen Therapie deutlich reduziert werden, beträgt seitdem jedoch bei schwerer Pneumonie unverändert 10-14%. Mehrere Ansätze zur Reduktion der Pneumonieletalität konnten identifiziert und experimentell evaluiert werden. Beeinträchtigungen der angeborenen pulmonalen Immunabwehr begünstigen die Entstehung und einen schweren Verlauf der Pneumonie, jedoch sind bisher keine geeigneten medikamentösen Präventionsmaßnahmen verfügbar. In der aktuellen Arbeit konnte gezeigt werden, dass die präventive Stimulation des Mustererkennungs-rezeptors TLR-2 die Letalität der nachfolgenden Pneumokokkenpneumonie in der Maus dramatisch senken kann. Bei ungünstigem Verlauf der Pneumonie kann trotz des Einsatzes wirksamer Antibiotika ein akutes Lungenversagen entstehen. Pneumoniepatienten mit hohem Letalitätsrisiko können zwar frühzeitig identifiziert werden, jedoch ist aktuell keine Interventionsmöglichkeit etabliert, die den Progress zum Akuten Lungenversagen verhindert. Da eine inadäquate Pathogen-Wirt-Interaktion maßgeblich zur Entstehung des Akuten Lungenversagens bei Pneumonie beiträgt, wurde die Rolle des bakteriellen Pathogenitätsfaktors Pneumolysin untersucht und ein wesentlicher Beitrag des Exotoxins zu Hyperpermeabilität und pulmonalarterieller Hypertonie beobachtet. Hierbei kam dem Plättchen-aktivierenden Faktor (PAF) eine wesentliche Mediatorrolle zu, so dass PAF sich möglicherweise als therapeutisches Ziel eignen könnte. Ferner wurde erstmals beschrieben, dass Angiopoietin-2 durch Sensibilisierung von Endothelzellen gegenüber Tumornekrosefaktor- (TNF-) a eine Schlüsselrolle bei endothelialer Inflammation einnimmt. Dieser Mechanismus könnte möglicherweise therapeutisch beeinflusst werden. Eine weitere geeignete Interventionsmöglichkeit könnte die Inhibition der Phosphodiesterase (PDE) 2 darstellen. Phosphodiesterasen vermindern intrazelluläre zyklische Nukleotide und beeinträchtigen so die endotheliale Barrierefunktion. PDE2-Expression und –Aktivität stiegen bei Inflammation und insbesondere bei experimenteller Pneumonie, und die Inhibition der PDE2 verhinderte die Entstehung des Akuten Lungenversagens bei Pneumokokkenpneumonie in der Maus. Von zentraler Bedeutung für den Verlauf der Pneumonie ist der Einsatz eines wirksamen Antibiotikums, jedoch wird die Therapie durch zunehmende Entwicklung bakterieller Resistenzen gegenüber Antibiotika erschwert. Das kürzlich isolierte und aufgereinigte Bakteriophagenenzym Cpl-1 lysiert Pneumokokken schnell und spezifisch. In der aktuellen Studie überlebten Mäuse mit unbehandelt tödlich verlaufender Pneumokokkenpneumonie durch systemische Gabe des lytischen Bakteriophagenenzyms. Cpl-1 könnte daher eine neue Perspektive für die Behandlung der Pneumokokkenpneumonie bieten.Pneumonia is the most common infectious disease worldwide with high morbidity and mortality. Since the reduction of mortality due to the establishment of antibiotic therapy in the 1940´s, pneumonia lethality remains 10-14% in hospitalized patients. The current study identified and experimentally evaluated therapeutic approaches for the reduction of pneumonia lethality. Impairment of pulmonary innate immune mechanisms may promote development of pneumonia and result in enhanced disease severity. However, appropriate pharmacological means for prevention are unavailable. In the current study, preventive ligation of the pattern recognition receptor “toll like receptor 2“ dramatically reduced lethality in ensuing pneumococcal pneumonia in mice. Pneumonia may result in acute lung injury despite the use of appropriate antibiotic therapy. Although pneumonia patients with high risk for development of acute lung injury may be identified, strategies to prevent progression of pneumonia are not yet established. As an inadequate pathogen-host interaction may be crucially involved in the development of acute lung injury in pneumonia, the role of the central pneumococcal pathogenic factor pneumolysin has been evaluated. Indeed, the exotoxin pneumolysin contributed to hyperpermeability and pulmonary hypertension, partly via release of platelet activating factor (PAF). The current data thus suggest that PAF may serve as a theraputic target in severe pneumonia. Furthermore, it has been described for the first time that angiopoietin-2 may sensitize endothelial cells for inflammatory actions of tumor necrosis factor (TNF-) a, and may provide a further therapeutic target in pneumonia. In addition, inhibition of phosphodiesterase (PDE) 2 may improve outcome in severe pneumonia. Phosphodiesterases reduce intracellular cyclic nucleotides and impair endothelial barrier function. PDE2-expression and –activity were increased in inflammation and especially in experimental pneumonia, and inhibition of PDE2 prevented the development of acute lung injury in pneumococcal pneumonia in mice. Employment of potent antibiotics crucially determines the course of pneumonia. However, bacterial resistance against antibiotics is increasing. The recently isolated and purified bacteriophage lytic enzyme Cpl-1 kills pneumococci rapidly and specifically. In the current work, mice systemically tretated with the lytic enzyme survived lethal pneumococcal penumonia. Cpl-1 may thus provide a new therapeutic perspective in pneumococcal penumonia