Role of Toll-like receptors 2 and 4 in IL-10-/- colitis and Campylobacter infection

Chronisch entzündliche Darmerkrankungen wie Morbus Crohn und Colitis ulcerosa sind rezidivierende Entzündungen des Gastrointestinaltrakts. Die IL-10-/- Maus entwickelt eine chronische Th1-basierte Colitis und wurde hier als Modell verwendet, um die Rolle von TLR2 und TLR4 - Rezeptoren des angeborenen Immunsystems - bei der Colitis zu untersuchen. IL-10-/-/TLR4-/- Mäuse zeigten eine schwächere Ausprägung der Colitis im Vergleich zu IL-10-/- und IL-10-/-/TLR2-/- Mäusen. IL-10-/-/TLR4-/- Mäuse wurden klinisch besser beurteilt und wiesen weniger apoptotische sowie B-Zellen im Colon auf. Die IFNγ- und IL-12p70-Konzentrationen im Colon waren vermindert. Somit verstärkt bakterielles Lipopolysaccharid, das über TLR4 wahrgenommen wird, die Entzündungsreaktion. Die Untersuchung eines TLR4-Antagonisten im Colitis- Modell erscheint sinnvoll. IL-10-/-/TLR2-/- Mäuse zeigten eine stärkere Entzündung. Dieses Ergebnis spiegelte sich vor allem im erhöhten histopathologischen Score, der größeren Anzahl von T-Zellen sowie erhöhter pro-inflammatorischer Zytokinkonzentrationen im Colon wider. Eine mögliche positive Wirkung von TLR2-Liganden auf die IL-10-/--Colitis sollte untersucht werden. Das Darmpathogen C. jejuni konnte in IL-10-/-, IL-10-/-/TLR2-/- und IL-10-/-/TLR4-/- Mäusen den Gastrointestinaltrakt kolonisieren, führte jedoch nicht zu einer histologisch erkennbaren Exazerbation der Colitis. Die Infektion bewirkte einen Anstieg der B-Zellen und eine verringerte Mucin2-Expression. Die resultierende Veränderung der Schleimschicht trug zu einer vermehrten bakteriellen Translokation bei. Dadurch kommt es zu einem erhöhten Antigenstimulus in der Mukosa, der in genetisch empfindlichen Individuen als Initiator einer ungebremsten Entzündungsreaktion dienen kann. Alle infizierten Genotypen wiesen im Vergleich zu den naiven Gruppen eine verminderte Anzahl natürlicher Killerzellen in Milz und Leber auf. Dieses Resultat macht eine Beteiligung der natürlichen Killerzellen an der Immunantwort gegen C. jejuni unwahrscheinlich. Bei den IL-10-/- /TLR4-/- Mäusen kam es zu einer verstärkten adaptiven und verminderten angeborenen systemischen Immunantwort. Eine in vitro früher beschriebene TLR2-abhängige Induktion der IL-6-Produktion durch C. jejuni konnte erstmals in vivo bestätigt werden.The IL-10 knockout (-/-) mouse is a model for inflammatory bowel diseases (IBD). We used IL-10-/-/TLR2-/- and IL-10-/-/TLR4-/- mice to characterize the impact of TLR2- and TLR4-ligands to the development of colitis. We were able to show that IL-10-/-/TLR4-/- mice had a better clinical and histological outcome, therefore bacterial lipopolysaccharides aggravate colitis via TLR4. We observed the opposite effect in IL-10-/-/TLR2-/- mice. TLR2-deficiency led to an increase in inflammatory cytokines, T-cells and a higher histopathologic score. Campylobacter jejuni is one of the world’s most frequent pathogens causing diarrhea. Our goal was to show, if the infection of IL-10-/-, IL-10-/-/TLR2-/- and IL-10-/-/TLR4-/- mice with C. jejuni leads to an exacerbation of the colitis. C. jejuni colonized all mice and an increase in B-cells as well as an decrease of mucin2-expression was proven. Probably as a result of the diminished mucin, the infected mice showed higher rates of bacterial translocation. However, infected IL-10-/-/TLR4-/- mice had an enhanced adaptive and decreased innate systemic immune response. We proved in vivo the dependency of TLR2 for the IL-6 production caused by C. jejuni