Inhibition of PI3K / AKT / mTOR signaling: innovative therapy options for neuroendocrine tumors based on a deeper understanding of intracellular processes in NEN

Die seltenen gastroenteropankreatischen Neoplasien (GEP-NENs) sind eine klinisch sehr heterogene Gruppe maligner Tumore, für die kaum wirksame Behandlungsmöglichkeiten vorhanden sind. Da der häufig in GEP-NEN überaktivierte PI3K/AKT/mTOR-Signalweg mit der Pathogenese assoziiert wird, wurden in dieser Arbeit der duale PI3K/mTOR-Inhibitor Gedatolisib, der selektive Inhibitor von PI3Kα Alpelisib und der FOXM1-Inhibitor Siomycin A, in vitro auf Wirksamkeit überprüft. Die Wirksamkeit dieser drei Verbindungen ist in den Zelllinien BON-1, KRJ-I und QGP-1 sowie der schlecht differenzierten, aggressiven Zelllinie LCC-18 und dem typischen Lungen-Karzinoid NCI-H727 dem mTOR-Inhibitor Everolimus, der für die Behandlung von neuroendokrinen Tumoren zugelassen ist, überlegen. Eine nähere Charakterisierung zeigte die Induktion von Zellzyklus-Arrest und Apoptose, jedoch kein zytotoxisches Potential. Da das Ansprechen auf Gedatolisib mit der Dephosphorylierung von 4E-BP1 korreliert, scheint die Wirkung auf molekularer Ebene über die durch 4E-BP1 stimulierte Protein-Translation vermittelt zu werden, die weiterhin mit einer Regulation der Genexpression über Rb/E2F verknüpft zu sein scheint. Die verschiedenen Tumormodelle verhalten sich recht unterschiedlich, vor allem die schlecht differenzierten LCC-18 Zellen zeigten ein charakteristisch abweichendes Ergebnis. Insgesamt stellen die drei Wirkstoffe aber vielversprechende Optionen dar, um zukünftig NENs besser behandeln zu können.The rare gastroenteropancreatic neoplasms (GEP-NENs) are clinically very heterogeneous and malignant tumors lacking effective treatment options. Because of the frequently over-activated PI3K/mTOR pathway, which is connected to pathogenesis, the efficacy of the dual PI3K/mTOR inhibitor gedatolisib, the selective inhibitor of PI3Kα aplelisib, and the FOXM1 inhibitor siomycin A have been investigated in vitro and in this study. The efficacy of these three treatmens in the cell lines BON-1, KRJ-I and QGP-1 as well as the poorly differentiated, aggressive cell line LCC-18 and the typical lung carcinoid NCI-H727 is superior to mTOR inhibitor everolimus as an approved compound for treatment of NENs. Further characterization revealed induction of cell cycle arrest and apoptosis without showing cytotoxic potential. The correlation between response of cells after gedatolisib treatment and dephosphorylation of 4E-BP1 points to regulatory mechanisms via the cap-dependent protein translation, further, influencing gene expression via Rb/E2F. The different tumor models, however, behave quite differently, especially the poorly differentiated LCC-18 cells showed a characteristic deviating result. Overall the three active ingredients are promising options for future treatment of GEP-NENs