Relationship between DRD4 Polymorphisms and Susceptibility for Subtypes of Schizophrenia and the Influence of Genetic Variation on Intensitiy of Extrapyramidal Adverse Effects

Titel und Inhaltsverzeichnis 1. Einleitung 7 1.1 1.2 1.3 Aktueller Wissensstand zur Schizophrenie Das DRD4-Gen Zielsetzung 7 12 15 2 Material und Methoden 16 2.1 2.2 2.3 2.4 Studienteilnehmer Material Methode Statistische Methode 16 19 21 29 3 Ergebnisse 31 3.1 3.2 3.3 3.4 3.5 Verteilung der DRD4-Genotypen bei schizophrenen Patienten und vier häufigen Schizophreniesubtypen Abhängigkeit zwischen Genotyp und Geschlecht, Erstmanifestationsalter und Rezidivhäufigkeit Einfluss der Genotypvarianten des DRD4-Rezeptors auf die Intensität von Nebenwirkungen Spearman-Rang-Korrelationsanalyse zwischen der Intensität der drei Nebenwirkungsskalen AIMS, BARS und EPS Einfluss klinischer Faktoren auf die Intensität von Nebenwirkungen unter Neuroleptika-Therapie 31 36 38 43 44 4 Diskussion 47 4.1 4.2 4.3 4.4 4.5 Verteilung der DRD4-Genotypen bei schizophrenen Patienten und vier häufigen Schizophreniesubtypen Zusammenhang zwischen DRD4-Genotypen und Geschlecht, Rezidiv-häufigkeit und Erstmanifestationsalter Einfluss der DRD4-Polymorphismen auf extrapyramidalmotorische Nebenwirkungen Einfluss klinischer Faktoren auf die Ausprägung von Nebenwirkungen unter Neuroleptikatherapie Zusammenhang zwischen Pseudoparkinsonismus, Akathisie und tardiver Dyskinesie 47 55 56 63 66 5 Zusammenfassung 68 6 Literaturverzeichnis 70Thema: Bei der Behandlung der Schizophrenie wird der medikamentöse antipsychotische Therapieerfolg von Neuroleptika auf ihre dopaminantagonistische Wirkung zurückgeführt, wobei therapeutisches Ansprechen und Auftreten extrapyramidalmotorischer Nebenwirkungen (EPS) individuell sehr verschieden sind und die therapeutischen Möglichkeiten häufig limitieren. Der Dopaminrezeptor Typ 4 (DRD4-) spielt als therapeutischer Angriffspunkt, insbesondere für atypische Neuroleptika mit einer hohen Bindungsaffinität zu diesem, eine wichtige Rolle. Das individuelle therapeutische Ansprechen und die Intensität von EPS könnten mit genetischen Variationen des DRD4-Rezeptors zusammenhängen. Methode: In dieser multizentrischen, prospektiven, nicht interventionellen Studie untersuchten wir die Genotypvarianten von fünf bekannten Polymorphismen des DRD4-Rezeptors (DRD4-521C>T, DRD4-12bpVNTR, DRD4-13bpDel/NonDel, DRD4-Val194Gly und DRD4-48bpVNTR) an 366 stationären schizophrenen Patienten (52,2% Männer, 47,8% Frauen) kaukasischer Abstammung (mittleres Alter 38,7 Jahre, SD=12,6)) mit Hilfe der PCR und PCR-RFLP. Folgend wurden die Genotypvarianten in Zusammenhang mit der Intensität von EPS unter der Neuroleptikatherapie verglichen. Dafür wurde die Intensität des Pseudoparkinsonismus anhand der EPS-, der Akathisie anhand der BARS- und der tardiven Dyskinesie anhand der AIMS-Skala zu drei Untersuchungszeitpunkten ermittelt (Behandlungstag 2-4, 12-16 und 26-30). Weiterhin wurde exploriert, ob zwischen diesen Genpolymorphismen und vier Schizophreniesubtypen (Paranoide Schizophrenie 219, Schizoaffektive Störung 65, Residuale Schizophrenie 29, Katatone Schizophrenie 15) ein Zusammenhang besteht. Ergebnisse: Wir konnten weder für den Pseudoparkinsonismus, die Tardive Dyskinesie, die Akathisie noch im Vergleich der Schizophrenisubtypen signifikante Verteilungsunterschiede (p<0,05) zwischen den DRD4-Genotypvarianten zeigen. Erwähnenswert sind dennoch tendenzielle Verteilungsunterschiede (p=0,055) für den DRD4-13bpDel/NonDel mit 13,3% mehr heterozygoten Trägern in der Gruppe kataton Schizophrener. Weitere Tendenzenen konnten wir für den DRD4-521C>T zeigen. Bei Patienten mit schizoaffektiver Störung waren vermehrt homozygote CC-Träger (41,5%, p=0,055) und bei kataton Schizophrenen weniger heterozygote Träger (13,3%, p=0,055) nachweisbar. Schlussfolgerung: In dieser Untersuchung konnte gezeigt werden, dass die hier untersuchten DRD4-Polymorphismen für sich zumindest keinen bedeutenden Einfluss auf die Ausprägung von Schizophreniesubtypen und die Ausprägung von EPS haben.Object: In treatment of Schizophrenia the therapeutic response to antipsychotics is attributed to dopaminergic antagonism. A high interindividual variation of therapeutic response and occurence of extrapyramidal adverse effects (EPS) can be observed. Therefore therapeutic options are often limited. The dopaminergic receptor type 4 (DRD4) represents a major therapeutic target espacially for atypical antipsychotics with high affinity to this receptor. Genetic variants of this DRD4 receptor may modulate the therapeutic response and the severity of EPS. Method: In a multicenter prospective noninvasive study we investigated five known DRD4 polymorphisms using PCR and PCR-RFLP (DRD4-521C>T, DRD4-12bpVNTR, DRD4-13bpDel/NonDel, DRD4-Val194Gly und DRD4-48bpVNTR) in 366 hospitalized schizophrenic patients (52,2% male, 47,8% female) with European Caucasian background (mean age 38,7, SD=12,6). The intensity of EPS under antipsychotic treatment was compared between the carriers of different DRD4 genotypes. The intensitiy of pseudoparkinsonism was measured by EPS scale, akathisia by BARS scale and tardive dyskinesia by AIMS scale at three points of investigation (at day of treatment 2-4, 12-16 and 26-30). Further we explored the relationship between DRD4 genotypes and four subtypes of schizophrenia (paranoid schizophrenia 219, schizoaffective disorder 65, residual schizophrenia 29, katatonic schizophrenia 15) Results: We found significant differences between carriers of DRD4 genotypes neither for pseudoparkinsonism, tardive dyskinesia nor akathisia (p<0,05), nor in comparison of schizophrenic subtypes. In comparison of DRD4-13bpDel/NonDel genotypes we found a trend (p=0,055) more frequently showing carriers of heterozygote genotype (13,3%) in the group of catatonic schizophrenics. Compared to other subtypes there was a trend showing more patients with schizoaffective disorder (41,5%, p=0,055) in the homozygote CC genotype of the DRD4-521C>T. Also catatonic schizophrenia could be observed more often in carriers of heterozygote genotype (13,3%, p=0,055). Conclusion: In conclusion the genetic variations in the DRD4 gene showed no major influence in occurence of individually variable adverse effects from antipsychotic treatment in Caucasian schizophrenic patients. Further these data exclude a major role of the DRD4 genotypes as a susceptibility factor for subtypes of schizophrenia