Efeito neuroprotetor da administração intranigral de riluzol em modelo animal de parkinsonismo induzido por rotenono após privação de sono REM

Orientador: Prof. Dr. Marcelo de Meira Santos LimaDissertação (mestrado) - Universidade Federal do Paraná, Setor de Ciências Biológicas, Programa de Pós-Graduação em Fisiologia. Defesa : Curitiba, 19 de maio de 2017Inclui referênciasResumo: A excitotoxicidade parece desem penhar papel crucial na patogênese da doença de Parkinson (DP). O tegmento pedunculopontino (PPT) representa a principal fonte de aferências glutamatérgicas à via nigroestriatal e a interconectividade recíproca entre estas estruturas tem sido relacionada com o mecanismo de controle e manutenção do sono REM (rapid eye movemet). Além disso, evidências sugerem que o PPT pode estar hiperativo na DP, ou seja, os neurônios dopaminérgicos estão, supostamente, expostos a níveis anormalmente altos de glutamato e consequentem ente podem ser mais vulneráveis à neurodegeneração. Decidimos investigar o efeito neuroprotetor do riluzol, um antagonista do receptor NMDA, em ratos submetidos simultaneamente a lesão da via nigroestriatal com rotenona e a privação de sono REM (PSREM). Nossas descobertas mostraram que o bloqueio de receptores glutamatérgicos do tipo NMDA na substância negra pars compacta (SNpc), após a PSREM, protegeu os neurônios dopam inérgicos da lesão com rotenona. Em relação à hipolocomoção gerada pela lesão induzida por rotenona, a adm inistração de riluzol foi capaz de reverter este prejuízo nos grupos controle. Ainda, uma correlação negativa significativa foi observada entre a intensidade de fluorescência do FJC na SNpc e a locomoção (r = 0,45; P = 0,03) para os grupos controle, indicando que quanto maior foi a locomoção menor foram os processos apoptóticos dos neurônios dopaminérgicos. Além disso, a redução da marcação fluorescente com FJC na SNpc foi associada ao aumento do desempenho cognitivo (r = - 0,71; P = 0,0001) nos grupos controle. Estes resultados indicam que a redução da excitotoxicidade, pela administração de riluzol, parcialmente protege os neurônios dopaminérgicos do dano neuronal e parece ser eficaz no alivio de sintomas motores. Palavras-chave: excitotoxicidade, neuroproteção, riluzol, privação de sono REM, rotenona intranigral, doença de Parkinson.Abstract: Excitotoxicity has been related to play a crucial role in Parkinson's disease (PD) pathogenesis. Pedunculopontine tegmental nucleus (PPT) represents the major source of glutam atergic afferences to nigrostriatal pathway and putative reciprocal connectivity between these structures may exert a potential influence on R EM sleep control. Also, PPT could be overactive in PD, it seems that dopam inergic neurons are under abnormally high levels of glutamate and consequently might be more vulnerable to neurodegeneration. W e decided to investigate the neuroprotective effect of riluzole administration, a NM DA receptor antagonist, in rats submitted sim ultaneously to nigrostrial rotenone and 24h of REM sleep deprivation (REMSD). Our findings showed that blocking NMDA glutam atergic receptors in the SNpc, after REMSD challenge, protected the dopam inergic neurons from rotenone lesion. C oncerning rotenone-induced hypolocomotion, riluzole rescued this impairment in the control groups. W e also found a significant negative correlation between FJC fluorescence intensity, within the SNpc, and locomotion (r= - 0,45; P=0,03) for the control groups, indicating that the higher was the locomotion the lower was the apoptosis processes of dopam inergic neurons. In addition, decreased FJC labeling within the SNpc was associated with increased cognitive performance (r= - 0.71; P=0.0001) in control groups. These data indicated that reduction of excitotoxicity, by riluzole administration, partially protects dopamine neurons from neuronal death and appeared to be effective in relieved motor symptoms. Keywords: excitotoxicity, neuroprotection, riluzole, REM sleep deprivation, intranigral rotenone, Parkinson's disease